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Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Trasplante de células madre hematopoyéticas en la niñez

Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez

Justificación del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea (TMO) o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células (células madre hematopoyéticas; también llamadas células madre progenitoras) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. La infusión de células madre hematopoyéticas generalmente se realiza después de un régimen preparatorio con sustancias diseñadas para:

  • Crear espacio para la médula.
  • Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
  • Tratar intensivamente las células malignas de los pacientes de cáncer.

En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:

1.Tratamiento de neoplasias malignas.
2.Remplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
3.Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado por el paciente se puede superar parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión genética normal.

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en comparación con el alogénico

Los dos abordajes principales de trasplante actualmente en uso incluyen el autógeno (que usa las propias células madre hematopoyéticas del paciente) y el alogénico (que usa las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado). En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a un tratamiento con megadosis (mielodepresor) con la intención de superar la resistencia de las células tumorales a la quimioterapia, seguido de una infusión de células madre hematopoyéticas del paciente que se almacenaron previamente. También se ha usado para intentar restaurar el sistema inmunitario en casos de trastornos autoinmunitarios graves. Para que funcione el trasplante autógeno, se deben cumplir las siguientes condiciones:

  • La administración de la dosis más alta de quimioterapia o radioterapia que se pueda usar debido a que el apoyo de las células madre hematopoyéticas logra una destrucción significativamente más alta de las células de la enfermedad. Esto puede incluir un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde la quimioterapia de dosis estándar tiene menos penetración (sistema nervioso central).
  • Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión de la enfermedad a largo plazo de la enfermedad sin efectos secundarios no hematopoyéticos importantes, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico logrado.

Los abordajes de trasplante alogénico del tratamiento para el cáncer también pueden incluir terapia de dosis alta pero, debido a diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, se puede presentar un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL) como resultado del tratamiento. Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes al tratamiento con megadosis solo o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo. Las indicaciones pediátricas actuales para el trasplante autógeno incluyen a los pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastomas y tumores cerebrales.

Determinación del momento en que se indica un trasplante de células hematopoyéticas: comparación de resultados entre trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos en los que se usan quimioterapia y TCH han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua el tratamiento óptimo para un paciente determinado. Se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usa el antígeno leucocitario humano (ALH) de un donante fraterno compatible.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de LLA, no fueron factibles los ensayos aleatorizados por el sesgo del investigador.[3,4] En general, los abordajes de TCH solo benefician a los niños con riesgo alto de recaída ante los abordajes estándar de quimioterapia. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes de ALH razonablemente compatibles son ahora los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo (ALH haploidéntico o donantes significativamente no compatibles) solo se reservan para los pacientes con el riesgo más alto.

Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia, y cuando no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:

1.Estado de la remisión: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a quienes logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de último recurso, porque los pacientes que no logran remisión obtienen resultados precarios con cualquier terapia. Para tener en cuenta un sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo se debe incluir pacientes que estuvieron en remisión hasta la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir pacientes que lograron la remisión inicial mencionada arriba y estuvieron en remisión hasta el momento del TCH.
2.Abordajes de tratamiento usados como comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores abordajes quimioterapéuticos y de TCH o con los que se usan con mayor frecuencia durante el período en estudio.
3.Abordaje de TCH: los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas inferiores de supervivencia (es decir, abordajes haploidénticos) no se deben combinar para el análisis con abordajes de TCH de riesgo estándar (hermanos compatibles y donantes no emparentados bien armonizados).
4.Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deberían definir cuidadosamente y los análisis se deben basar en el conocimiento más actual del riesgo. Se debe evitar combinar grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio, porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar enmascarado cuando los resultados son similares en el grupo de riesgo intermedio.[6]
5.Sesgo de selección: se deberían realizar esfuerzos para entender, eliminar o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
  • Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de la remisión y regresan a una remisión posterior antes del TCH).
  • Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
  • Negativa del paciente o sus padres.
  • Falta de aprobación del seguro para el TCH o incapacidad de obtenerla.
  • Falta de acceso al TCH por la distancia o la imposibilidad de viajar.

Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. El efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los resultados de las neoplasias malignas pediátricas donde puede estar indicado un TCH se ha estudiado precariamente hasta la fecha.

Referencias:

1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.
2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.
3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000.
4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006.
5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008.
6. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011.

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno

Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos requieren la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) de los pacientes mediante el proceso de aféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP mostraron llevar a una recuperación más rápida y producir menos efectos secundarios. Por lo general, a los pacientes que se consideran para el TCH autógeno se les administra quimioterapia para mostrar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral de la médula ósea. Después de cierta cantidad de cursos quimioterapéuticos, estos se someten al proceso de aféresis, mientras su conteo sanguíneo se recupera de la quimioterapia, o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células CD34+). Los centros de recolección controlan el conteo de CD34+ en el paciente y el producto todos los días para decidir el mejor momento de empezar la extracción y cuándo está completa. Las CMSP extraídas se criopreservan para uso posterior; después de terminar el régimen preparatorio intensivo con el uso de quimioterapia de dosis altas que varía de acuerdo al tumor, las CMSP se administran de regreso al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparativos o purgación tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes del trasplante autógeno son el neuroblastoma de riesgo alto, el linfoma de Hodgkin y de no Hodgkin recidivantes, los tumores cerebrales recidivantes y de riesgo alto y los tumores de las células germinales resistentes o recidivantes. Los regímenes específicos a determinados tumores se describen en los sumarios de tratamiento del PDQ específicos a cada enfermedad.

Los regímenes preparatorios para el trasplante alogénico se necesitan principalmente para asegurar el injerto de la médula ósea o sangre del cordón umbilical del donante. Sin embargo, el uso de sustancias específicas al tumor en dosis altas no ha mostrado beneficio alguno, en especial, si dichas sustancias añaden efectos secundarios al abordaje. A diferencia de los procedimientos alogénicos, la actividad específica al tumor y la intensidad de las sustancias que se usan en los regímenes autógenos han mostrado ser importantes para mejorar la supervivencia. Una preocupación con los abordajes autógenos con respecto a estos y otros tipos tumorales ha sido la contaminación del producto de células madre extraídas por las células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado una amplia variedad de técnicas para extirpar o "purgar" las células tumorales de los productos, la mayoría de estudios que analizan estos abordajes no mostraron ningún beneficio en la purgación tumoral.[1]

Referencias:

1. Kreissman SG, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: A randomized phase III trial of myeloablative autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant (ASCT) for high-risk neuroblastoma (HR-NB) employing immunomagnetic purged (P) versus unpurged (UP) PBSC: A Children's Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10011, 2008. Also available online. Last accessed March 22, 2013.

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Compatibilidad del antígeno leucocitario humano y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales del antígeno leucocitario humano

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial la compatibilidad apropiada entre donantes y receptores de antígeno leucocitario humano (TCH) en el principal complejo de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (ver el Cuadro 1).


Complejo del antígeno leucocitario humano (ALH); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 con la región de los ALH ampliada, que incluye los alelos A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.

La clase I de ALH (A, B, C, etc.) y la clase II de alelos (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes apropiadamente no emparentados compatibles es un reto para algunos pacientes, especialmente los de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[1] Dado que los hermanos plenos de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25% de tener ALH compatible, ellos fueron la fuente preferida de células madre hematopoyéticas alogénicas. Las técnicas serológicas tempranas de evaluación del ALH definieron varios ALH, pero metodologías más precisas de ADN han mostrado desigualdades a nivel de alelos del ALH hasta en 40% de los ALH compatibles serológicamente. Estas diferencias son clínicamente pertinentes porque el uso de donantes con desigualdades a nivel de los alelos afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar a los pacientes con desigualdades a nivel de antígeno.[2] Como resultado, la tipificación del ALH del ADN basada en el nivel de alelos es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Grado de tipificación del antígeno leucocitario humano usado para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa, b

Antígenos de clase I Antígenos de clase II
MO = médula ósea;CMSP = células madre de sangre periférica.
a Antígeno ALH: método de baja resolución definido serológicamente para precisar una proteína del ALH. Se diferencia de la tipificación a nivel de alelo la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, ALH B 35:01 — el antígeno es ALH B 35—).
b Alelo de ALH: método de resolución más alta para definir proteínas únicas del ALH por la tipificación de su gen mediante secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias únicas. Se designa por lo menos por cuatro números (es decir, ALH B 35:01).
c Padre, primo, etc., con un fenotipo compatible o un ALH casi completamente compatible.
Fuente de células madre ALH A ALH B ALH C ALH DRB1 ALH DQB1 ALH DPB1
Hermano compatible MO/CMSP Antígeno Antígeno Opcional Alelo    
Hermano compatible/Otro donante emparentadoc MO/CMSP Alelo Alelo Alelo Alelo Opcional Opcional
Donante no emparentado MO/CMSP Alelo Alelo Alelo Alelo Opcional Opcional
Sangre del cordón umbilical no emparentada Antígeno (Alelo opcional) Antígeno (Alelo opcional) Alelo opcional Alelo Opcional Opcional

Cuadro 2. Definiciones de los números que describen la compatibilización de antígenos y alelos del antígeno leucocitario humano (ALH)

Si los antígenos y alelos del ALH son compatibles Entonces se considera que el donante tiene este tipo de compatibilidad
A, B y DRB1 6/6
A, B, C y DRB1 8/8
A, B, C, DRB1 y DQB1 10/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB1 12/12

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de los mismos padres que tenga como mínimo el mismo ALH para ALH A, ALH B y ALH DRB1 a nivel de antígeno. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre ALH A y ALH DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1% de que se presente un episodio cruzado en una posible compatibilidad entre hermanos. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el ALH C y dado que los padres pueden compartir ALH que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación a nivel de alelos de los posibles hermanos donantes en todos los antígenos clave de ALH (ALH A, B, C y DRB1). Cualquier donante emparentado que no es un hermano pleno se debería someter a una tipificación completa del ALH porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos. Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno no compatible (5/6 del antígeno compatible) con hermanos donantes compatibles en el pasado, en un estudio grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sobre receptores pediátricos de un TCH, se observó que el uso de donantes emparentados que no son hermanos, con 5/6 de antígeno compatible dio como resultado tasas de EICH y supervivencia general equivalente a una compatibilidad 8/8 a nivel de alelos con donantes no emparentados y una supervivencia ligeramente inferior en comparación con hermanos completamente compatibles.[3]

Consideraciones para la compatibilidad de antígeno leucocitario humano de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos en trasplante de médula ósea alogénica de donantes no emparentados cuando los pares de antígenos en ALH A, B, C y DRB1 del donante y el receptor se compatibilizan a nivel de alelos (denominada compatibilidad 8/8).[4] Una única desigualdad de antígeno/alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10%, con un aumento similar en la cantidad de EICH significativamente agudas (grados III–IV).[4] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observaron desigualdades en ALH A, C y DRB1 que posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que los otros antígenos [2,4,5] pero, como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, en la actualidad se hace muy difícil concluir que se puede elegir una desigualdad más favorable al elegir un tipo de desigualdad de antígeno sobre otra. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con un resultado deficiente, pero tales estudios exigen contar con un gran número de pacientes y la exclusión de antígenos o pares de antígenos específicos para la elección del donante no se practica ampliamente.

Aunque se entiende bien que las desigualdades en la clase II de antígeno DRB1 aumentan la EICH y empeoran la supervivencia,[5] la necesidad de compatibilizar otra clase importante de antígenos de clase II, DQB1 y DPB1, es objeto de polémica. Las desigualdades en DQB1 se relacionaron con aumentos significativos de EICH aguda,[6] pero estudios posteriores no revelaron una diferencia en la supervivencia general.[4] Muchos centros adoptaron una política para intentar compatibilizar el DQB1 de los pacientes, además de los otros cuatro pares de antígenos; por lo tanto, las compatibilizaciones completas que se logran mediante este abordaje se denominan compatibilizaciones de ALH 10/10. Tal compatibilidad es posible para un porcentaje alto de pacientes debido al fuerte desequilibrio del enlace entre DRB1 y DQB1, que resulta en que muchos donantes compatibles 8/8 también son compatibles 10/10. Las desigualdades en DPB1 también mostraron que conducen a un aumento de EICH sin cambio en la supervivencia.[7,8] Si bien en algunos centros se intenta compatibilizar el DPB1 (compatibilidad 12/12), ello resulta un reto porque debido al menor desequilibrio del enlace, solo cerca de 15% de las compatibilidades 10/10 también serán compatibilidades 12/12. No se han realizado estudios que muestren si es mejor una desigualdad en DQB1 en comparación con una en DPB1. En un estudio en el que se agrupó antígenos DPB1 en grupos permisivos, permitió que se eligiera una armonización favorable de DPB1 hasta en 50% de los pacientes con compatibilizaciones 10/10,[9] pero este sistema de clasificación todavía no se acepta generalmente.

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano y dosis celulares para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que generalmente se usa es la sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado que se cosecha de placentas de donantes momentos después del parto y se criopreserva, se tipifica el ALH y se almacena. El trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de ALH menos estrictos en comparación con los de los donantes estándar emparentados o no emparentados, probablemente debido a la limitada exposición del antígeno en el útero y la composición inmunitaria diferente. La compatibilidad de la sangre del cordón umbilical se realiza en general a un nivel intermedio para ALH A y B, y a nivel del alelo (resolución alta) para DRB1. Esto significa que solo se necesita armonizar seis antígenos para elegir las unidades para el trasplante. Aunque se obtienen mejores resultados cuando se usan compatibilidades 6/6 o 5/6 de ALH,[10] se lograron TCH exitosos incluso con compatibilidades de unidades 4/6 o menores en muchos pacientes. Una mejor compatibilidad entre unidades (armonización de ALH-C, así como A, B y DRB1) demostró menos mortalidad relacionada con un trasplante, pero no se observó que tuviera un efecto en la supervivencia de los niños con neoplasias malignas.[11] En muchos centros se tipificarán hasta 10 alelos y se usará la mejor compatibilidad posible, pero el efecto del DQB1 no armonizado no ha demostrado afectar el desenlace. Las dosis más altas de células en las unidades de sangre del cordón umbilical mostraron mejorar los resultados, especialmente cuando las unidades tienen niveles más altos de desigualdad del ALH. En un estudio, se observó que la supervivencia de los receptores de cordones umbilicales compatibles con dosis de células mayores de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg de peso del receptor es similar a un cordón de receptores compatibles 5/6 que reciben una dosis de células de 2,5 a 5 × 107 de células totales nucleadas/kg. Aunque no hubo una mejoría clara de la supervivencia con dosis celulares por encima de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg, las dosis más altas de células mejoraron los resultados para todos los niveles de desigualdad de ALH.[12]

En ocasiones, los individuos pueden tener ALH duplicados (por ejemplo, el ALH A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en la dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará una incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en la dirección de la EICH). Este tipo único de incompatibilidad parcial ha mostrado ser importante en los resultados del trasplante de sangre del cordón umbilical. Las incompatibilidades que son solo en la dirección de la EICH (GVH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, en comparación con aquellos con incompatibilidades solo en la dirección del receptor (R-O). Las incompatibilidades R-O tienen resultados similares a aquellos causados por las incompatibilidades bidireccionales.[13] Las recomendaciones actuales para los centros de trasplante son preferir las incompatibilidades GVH-O sobre las incompatibilidades bidireccionales R-O.

Hay dos aspectos del TCH con sangre del cordón que lo hicieron más ampliamente aplicable. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples desigualdades de ALH, más de 90% de pacientes de una amplia gama de grupos étnicos pueden encontrar al menos una unidad de sangre del cordón umbilical compatibilizada 4/6; ello facilita un método para llevar a cabo TCH en poblaciones que tradicionalmente no han tenido opciones de TCH por presentar haplotipos poco comunes de ALH.[1,14] Segundo, como se mencionó anteriormente, la dosis adecuada de células (2–3 × 107 de células totales nucleadas/kg y 1,7 × 105 + células CD34/kg, como mínimo) mostró que se relaciona con una mejoría de la supervivencia.[15,16] Por lo general, se usan células totales nucleadas para juzgar las unidades porque las técnicas para medir las dosis de CD34+ no se han estandarizado. Dado que hasta las unidades grandes de sangre del cordón umbilical solo son capaces de proveer estas dosis mínimas a los receptores que pesan de 40 a 50 kg, el TCH con sangre del cordón se concentró en sus comienzos principalmente en los niños más pequeños. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre del cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de ALH con el receptor; dado que dos cordones umbilicales dan lugar a dosis de células mucho mayores, el trasplante de sangre del cordón se utiliza ahora ampliamente para niños y adultos de mayor tamaño.[17] Los estudios realizados en un solo centro indicaron que el uso de dos unidades de sangre del cordón umbilical puede reducir la recaída en pacientes con neoplasias malignas; sin embargo, esto no se ha validado en estudios multicéntricos.[18] Se observó que los grados II a IV de EICH aguda son más altos cuando se usan dos unidades de sangre del cordón umbilical en lugar de una; pero no se ha observado que aumente la mortalidad relacionada con el trasplante.[19] En un estudio en el que se compararon pacientes adultos y pacientes pediátricos mayores sometidos a trasplantes con doble compatibilidad 4/6 a 6/6 de sangre del cordón umbilical o médula ósea/CMSP no emparentadas mostró que la supervivencia es equivalente.[20]

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, los tres productos de células madre que se usan tanto para donantes emparentados como no emparentados son médula ósea, células madre de sangre periférica (CMSP) y sangre del cordón umbilical. Además, se pueden agotar las células T de la médula ósea o las CMSP mediante varios métodos y el producto de la célula madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, el ALH parcialmente compatible (la mitad o más de antígenos [haploidénticos]) de médula ósea o CMSP se pueden utilizar después del agotamiento in vitro o in vivo de las células T, y este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.

Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas

CMSP MO Sangre del cordón umbilical MO o CMSP con agotamiento de células T MO o CMSP con agotamiento de células T haploidénticas
CMSP = células madre de sangre periférica; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; VEB-TLP = virus de Epstein-Barr relacionado con trastorno linfoproliferativo.
a Asumiendo que no se presente EICH. Si los pacientes presentan EICH, se demora la reconstitución inmunitaria hasta la resolución de la EICH y la interrupción de la supresión inmunitaria.
b Si se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período incluso más largo hasta la reconstitución inmunitaria.
Contenido de células T Alto Moderado Bajo Muy bajo Muy bajo
Contenido de CD34+ Moderado a alto Moderado Bajo (pero potencia más alta) Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos Rápido (13–25 d) Moderado (15–25 d) Lento (16–55 d) Moderado (15–25 d) Moderado (15–25 d)
Riesgo temprano de infecciones después del TCH, VEB-TLP Bajo a moderado Moderado Alto Muy alto Muy alto
Riesgo de rechazo del injerto Bajo Bajo a moderado Moderado a alto Moderado a alto Moderado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaa Rápido (6–12 m) Moderado (6–18 m) Lento (6–24 m) Lento (6–24 m) Lento (9–24 m)b
Riesgo de EICH aguda Moderado Moderado Moderado Bajo Bajo
Riesgo de EICH crónica Alto Moderado Bajo Bajo Bajo

Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células CD34+ del progenitor que estén presentes; en las CMSP están presentes cantidades muy altas de células T, cantidades intermedias en la médula ósea, y cantidades bajas en células de sangre del cordón umbilical y los productos de células T agotadas. Los pacientes que reciben productos de células T agotadas o sangre del cordón umbilical tienen, en general, una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso del injerto y mayor riesgo de virus de Epstein-Barr (VEB) relacionado con un trastorno linfoproliferativo. Esto se contrarresta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de una compatibilidad total del ALH disponible. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP resultan en una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también presentan un aumento en las tasas de EICH crónica.

Hay solo unos pocos estudios en los que se comparan directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes pediátricos. En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes pediátricos sometidos a TCH por leucemia aguda, se compararon aquellos que recibieron médula ósea de un donante emparentado con quienes recibieron CMSP de un donante emparentado. Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, un aumento de riesgo de EICH y mortalidad por trasplante relacionados con CMSP condujo a una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.[21] Este informe, combinado con la falta de estudios prospectivos que comparen médula ósea y CMSP condujo a que en la mayoría de los protocolos de trasplante pediátricos se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados. Para quienes necesitan donantes no emparentados, la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) completó recientemente un ensayo grande en el que se aleatorizó médula ósea y CMSP e incluyó a pacientes pediátricos; este mostró que la supervivencia general fue idéntica al usar cualquier fuente, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[22] Con la finalidad de determinar si la médula ósea o la sangre del cordón no emparentadas son mejores, en un estudio retrospectivo del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de pacientes de leucemia linfoblástica aguda infantil sometidos a TCH, se comparó a quienes recibieron alelos de ALH compatibles 8/8 de médula ósea de donantes no emparentados con quienes recibieron sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados.[10] El análisis demostró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de ALH de sangre del cordón compatibilizada 6/6; la supervivencia después de un ALH de sangre del cordón compatibilizado 8/8 de donantes no emparentados resultó ligeramente menor y fue estadísticamente idéntica a la de los pacientes que recibieron unidades de ALH de sangre del cordón compatibles 5/6 y 4/6. Con base en estos estudios, la mayoría de los centros de trasplante consideran que la médula ósea compatible de hermanos es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible, o ALH compatible (4/6 a 6/6) de médula ósea conducen a una supervivencia similar. A pesar de que los estudios de adultos con células T agotadas de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados han mostrado resultados similares a los abordajes sin agotamiento de células T, no se han realizado ensayos pediátricos grandes de estudios retrospectivos que comparen células T agotadas de médula ósea o CMSP compatibles o haploidénticos.

Trasplantes de células hematopoyéticas haploidénticos

En los primeros estudios de TCH se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las desigualdades de ALH entre donantes y receptores.[23] Los estudios demostraron aún más que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de ALH poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen probabilidades bajas de lograr los grados deseados de compatibilidad del ALH (compatibilidad 7/8 u 8/8 a nivel de alelos).[1]

Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de tener un donante con ALH compatible, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten un solo haplotipo del complejo del ALH con el paciente y son, por lo tanto, compatibilidades "medias". La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen del agotamiento intensivo de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El reto principal relacionado con este enfoque estriba en la depresión inmunitaria intensiva con la demora de la recuperación inmunitaria. Esto puede dar lugar a infecciones mortales,[24] aumento de riesgo de VEB-trastorno linfoproliferativo y tasas altas de recaída.[25] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos grandes con un foco específico de investigación que apunta al estudio y desarrollo de este enfoque.

Los abordajes actuales evolucionan rápidamente y dan lugar a un mejor resultado: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[26,27] Las técnicas más nuevas de agotamiento de células T y de reañadido de poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3/19), pueden disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[28] Los regímenes de toxicidad reducida condujeron a una mejoría de la supervivencia, los mejores cuidados médicos de apoyo redujeron las probabilidades de morbilidad por infección o VEB-trastorno linfoproliferativo;[29] algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen desigualdades específicas de receptores tipo inmunoglobulina de las células citolíticas naturales mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH). Por último, técnicas como las del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) prepararon la médula ósea y las CMSP con el agotamiento de anticuerpos basados en células T después del trasplante [30] o con ciclofosfamida después del TCH (agotamiento quimioterapéutico de células T) [31] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para el agotamiento tradicional de células T. La supervivencia notificada usando muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos oscila entre 25 y 80% según la técnica usada y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[25,26,30,31] Todavía no se ha determinado si los enfoques haploidénticos son superiores a los de la sangre del cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[25]

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Efecto de injerto contra leucemia (ICL)

Los primeros estudios sobre el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielodepresores seguidos de "rescate" del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores indicaron rápidamente que los enfoques alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con desigualdades tanto mayores como menores en los antígenos ALH. El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Para los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con la EICH leve o moderada (grado general I o II) en comparación con pacientes sin EICH que experimentan más recaídas o pacientes con EICH grave que experimentan mayor mortalidad relacionada con el trasplante.

La comprensión de cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas representa un reto. Un método de estudio consiste en comparar tasas de recaída y supervivencia entre pacientes sometidos a un TCH mielodepresor con donaciones autógenas frente a donaciones alogénicas para una enfermedad determinada. En este entorno, se observó una ventaja clara cuando se usan abordajes alogénicos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a la quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos fueron superiores.[32,33] Los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o linfoma no Hodgkin (LNH) generalmente evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque puede haber una función para los enfoques alogénicos en el caso del linfoma linfoblástico recidivante, el linfoma que responde precariamente a la quimioterapia o el linfoma que recae después de un TCH autógeno.[34]

Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un TCH). Este método de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para lograr la cura en la mayoría de los casos. Aunque hay estudios que mostraron un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[35] este enfoque no se usó usado para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque generalmente se pueden administrar de forma inocua métodos mielodepresores a los pacientes de cáncer infantil.

Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia

Se puede utilizar el ICL terapéuticamente mediante la infusión de células después del trasplante que se dirigen de modo específico e inespecífico a un tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Este enfoque se apoya en la persistencia del injerto de células T de donantes después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de donantes para inducir el ICL. La ILD terapéutica da lugar a respuestas fuertes en pacientes de LMC que recaen después del trasplante (60 a 80% entran en remisión a largo plazo),[36] pero las respuestas de otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas, con solo 20 a 30% de supervivencia a largo plazo.[37] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano y que tienen grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento de los pacientes hacia la remisión completa con quimioterapia antes de ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[38] También se estudiaron infusiones de ILD modificadas para mejorar el efecto ICL u otras células de donantes (células citolíticas naturales [CN], etc.), pero este método todavía no se ha adoptado de manera general.

Otro método de administración terapéutica del ICL es la interrupción rápida de la depresión inmunitaria después del TCH. En algunos estudios se han programado disminuciones progresivas más rápidas de la depresión inmunitaria sobre la base del tipo de donante (donantes emparentados más rápidamente que donantes no emparentados debido al riesgo de EICH) y otros aplicaron medidas sensibles de concentraciones bajas de células persistentes del receptor ("quimerismo" del receptor) o enfermedad residual mínima para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones rápidas de la depresión inmunitaria. En algunos pacientes trasplantados, tanto de LLA como de LMA, se probó una combinación de suspensión temprana de la depresión inmunitaria después del TCH con el agregado de ICL para prevenir la recaída de pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o evolutivo del receptor. Para los pacientes de LLA, en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes. Treinta uno de esos pacientes se sometieron a suspensión de la depresión inmunitaria y una porción pasó a recibir ILD si no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37% en comparación con 0% en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P <0,001).[39] Entre los pacientes de LMA después del TCH, cerca de 20% experimentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54% sobrevivieron si se sometieron a la suspensión de la depresión inmunitaria, con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no se sometieron a este tratamiento.[40]

Otros abordajes en evaluación

Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el trasplante de células hematopoyética

Las células CN de un donante en el entorno posterior a un TCH mostraron que promueven el injerto, disminuye la EICH y reducen la recaída de neoplasias malignas hematológicas.[41,42] La función de las células CN se modula por las interacciones con varias familias de receptores, incluso los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina activadores e inhibidores. El efecto de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión de inhibidores de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en las células CN derivadas de donantes, y de la presencia o ausencia de moléculas de ALH de clase I (ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina) en las células leucémicas y normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina específicos que interactúan con las moléculas inhibitorias apareadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina previene el ataque de las células CN a las células sanas. En el entorno del trasplante alogénico, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de las células CN del donante y pueden no tener el ligando inhibitorio de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina apropiado. Esta desigualdad de ligando y receptor permite que se lleve a cabo la destrucción de las células leucémicas del receptor basada en células CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante-receptor.

La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico de células T agotadas y fue más sólida después de un TCH para LMA.[42,43] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de EICH con combinaciones apropiadas de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina. Muchos estudios posteriores no detectaron efectos de un TCH en la supervivencia con un receptor citolítico tipo inmunoglobulina incompatible cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[44,45] ello condujo a concluir que el agotamiento de células T puede ser necesario para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias. Se ha observado una disminución de la recaída y mejor supervivencia con incompatibilidad de ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina de donante/receptor después de un TCH de sangre del cordón umbilical, que es un procedimiento con agotamiento relativo de células T.[46,47] En contraste con esta noción, en un estudio se mostró que algunas combinaciones no armonizadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina (receptor activador KIR2DS con el ligando C1 del ALH) pueden conducir a una disminución de recaída de LMA después de un TCH sin agotamiento de células T.[48] La función de la incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH con donantes hermanos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica.[26,49]

Un reto actual relacionado con el campo de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina es que se utilizaron varios enfoques diferentes para determinar qué es un receptor citolítico tipo inmunoglobulina compatible e incompatible.[43,50] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este enfoque. Actualmente, debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los datos sobre TCH de sangre del cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan receptores citolíticos tipo inmunoglobulina no compatibles como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad total un TCH se considera lo más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina siguen siendo secundarias.

Trasplante de células citolíticas naturales

Las infusiones de células citolíticas naturales (CN) se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y pacientes en consolidación de la remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia con células CN autógenas, pero encontró que una terapia inmunodepresora intensiva seguida de CN haploidénticas purificadas y mantenimiento con IL-2 condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[51] Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con inmunodepresión de dosis bajas seguida de infusiones de células CN haploidénticas e IL-2 para la consolidación.[52] Se notó la expansión de las células CN en los nueve pares de donante/receptor con receptores citolíticos tipo inmunoglobulina incompatibles. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre el tratamiento con células CN para algunos de tipos de cáncer.

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico

En los días inmediatamente anteriores a la infusión del producto de células madre (médula ósea, célula madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical), los receptores de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) reciben quimioterapia o inmunoterapia combinada a veces con radioterapia. Esto se denomina régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:

  • Crear espacio para la médula ósea en el receptor para que se injerten las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con terapia con megadosis de sustancias activas con la intención de superar la resistencia al tratamiento.

A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar el injerto y destruir tumores mediante los efectos de injerto contra leucemia (evitando la necesidad de crear espacio para la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la depresión inmunitaria en lugar de la mielodepresión. La menor toxicidad resultante relacionada con estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y una mayor expansión de la elegibilidad para un TCH alogénico para individuos mayores y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los enfoques estándar de TCH.[53] Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en loa actualidad varían enormemente en el grado de inmudepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor.


Figura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.

Si bien estos regímenes representan un amplio espectro de varios grados de mielodepresión e inmunodepresión, se categorizaron clínicamente en las tres principales categorías siguientes:[54]

  • Mielodepresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y necesitan del rescate de células madre para reinstaurar la hematopoyesis.
  • No mielodepresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Condicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no responden a las definiciones de los regímenes mielodepresores o no mielodepresores.


Figura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de condicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mieloablativos, los regímenes no mieloablativos y los regímenes de intensidad reducida.

El uso de regímenes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielodepresores más intensivos,[55,56,57] pero solo se estudió con estos abordajes a un puñado de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[58,59,60,61,62] Un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con un trasplante con regímenes mielodepresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante previo con mielodepresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[35] La mortalidad relacionada con un trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o no detectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos enfoques, su aplicación en el entorno pediátrico se limita en la actualidad a pacientes no aptos para regímenes mielodepresores.

Establecimiento del quimerismo del donante

Los abordajes mielodepresores intensos resultan casi invariablemente en el establecimiento rápido de la hematopoyesis derivada completamente de las células del donante con la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores en la práctica del TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de hematopoyesis parcial a total del donante durante meses) que, a veces, es solo parcial. Las técnicas basadas en el ADN se establecieron para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor, aplicando la palabra quimerismo (del griego quimera, un animal mítico con partes tomadas de diversos animales) para describir si toda o parte de la hematopoyesis después del TCH es del donante o el receptor.

Hay varias consecuencias para el ritmo y el grado del quimerismo del donante logrado a la larga por un receptor de TCH. Para los pacientes tratados con regímenes de condicionamiento de baja intensidad o no mielodepresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[63] La demora del ritmo hasta obtener el quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a EICH de presentación tardía, que ocurre de 6 a 7 meses después de un TCM (en general, 100 días después de abordajes mielodepresores).[64] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto se relaciona con más recaída de neoplasias malignas y menos EICH después del TCH; sin embargo, la EICH a menudo es ventajosa para el TCH no realizado para tratar una neoplasia maligna subyacente porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno y la EICH no es beneficiosa.[65] Por último, la disminución del quimerismo del donante medida en forma seriada, especialmente del quimerismo de células T, se relacionó con un aumento del riesgo de rechazo.[66]

Debido a las consecuencias del quimerismo persistente en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante prueban el quimerismo poco después del injerto y lo siguen probando regularmente hasta que se logra la hematopoyesis total y estable del donante. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la depresión inmunitaria e infusiones de linfocitos de donantes (ILD). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este tema y, en algunos casos, disminuir el riesgo de recaída y detener el rechazo.[39,67] La sincronización estrecha de la depresión inmunitaria, y las dosis y métodos de administración ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían extraordinariamente entre regímenes de trasplante e instituciones.

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Complicaciones posteriores a un trasplante de células hematopoyéticas

Comorbilidades anteriores a un trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: poder predictivo del HCT-Charlson Comorbidity Index

Debido a la intensidad del tratamiento relacionado con el proceso de trasplante, el estado clínico pretrasplante de los receptores (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, estado funcional, etc.) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante. La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los resultados después de este se formuló con la adaptación de una escala existente de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index. Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron sistemáticamente qué elementos del Charlson Comorbidity Index se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en pacientes adultos y pediátricos. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen un poder predictivo específico para pacientes de trasplante. La validación exitosa definió lo que ahora se denomina HCT-Charlson Comorbidity Index.[1] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta con las comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o con antecedentes de tumores sólidos anteriores (ver el Cuadro 4).

Cuadro 4. Definiciones de morbilidades asociadas que se incluyen en el Hematopoietic Cell Transplantation (HCT)-Charlson Comorbidity Indexa

Puntaje del HCT-Charlson Comorbidity Index
ATS/ATA = aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa; CDMC = capacidad de difusión del monóxido de carbono; LSN = límite superior de lo normal; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo.
a Adaptado de Sorror et al.[1]
b Una o más estenosis vascular o de la arteria coronaria para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis o derivación.
1 2 3
Arritmia: fibrilación o aleteo auricular, síndrome de disfunción del nodo sinusal o arritmias ventriculares Pulmonar moderada: CDMC o VEF1 66–80% o disnea en actividad leve Valvulopatía cardíaca: excluido el prolapso de la válvula mitral
Cardíaca: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50% Renal moderada a grave: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis, o trasplante renal previo Hepática moderada a grave: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 × LSN o ATS/ATA >2,5 × LSN
Enfermedad cerebrovascular: ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular Úlcera péptica: para la que se necesita tratamiento Tumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la historia del paciente, excluyendo un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: para la que se necesita tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales, pero no régimen alimentario solo Reumatológica: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática Pulmonar grave: CDMC o VEF1 <65%, o disnea en reposo o para la que se necesita oxígeno
Hepática, leve: hepatitis crónica, bilirrubina > LSN o ATS/ATA > LSN a 2,5 × LSN    
Infección: para la que se necesita continuar el tratamiento antimicrobial después del día 0    
Enfermedad intestinal inflamatoria: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa    
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2    
Trastorno psiquiátrico: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico    

El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con un trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgo instantáneo de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95%, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída (MSR) y de 2,69 (IC 95%, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con un puntaje de 3 o más en comparación con aquellos con un puntaje de 0. Aunque los estudios originales se realizaron con pacientes tratados con abordajes mielodepresores intensos, se observó que el HCT-Charlson Comorbidity Index pronosticó también desenlaces para pacientes tratados con regímenes no mielodepresores de intensidad reducida.[2] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [3] y el puntaje de Karnofsky,[4] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de resultados de supervivencia.

La gran mayoría de pacientes evaluados mediante estudios del HCT-Charlson Comorbidity Index han sido adultos y las comorbilidades enumeradas se inclinan hacia las enfermedades en adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en dos estudios. Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos con una mediana de la edad de 6 años y una amplia gama tanto de trastornos malignos como no malignos.[5] El HCT-Charlson Comorbidity Index fue pronóstico tanto para la MSR como para la supervivencia, con una MSR a 1 año de 10, 14 y 28%, y SG a 1 año de 88, 67 y 62% para pacientes con puntajes de 0, 1–2 y 3+, respectivamente. En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-Charlson Comorbidity Index (MSR 24 y 38%, y SG 46 y 28% para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[6] En ambos estudios, más de tres cuartos de las morbilidades asociadas que se notificaron se relacionaron con afecciones respiratorias y hepáticas, e infecciones.[5,6] Los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29% en comparación con 61% para aquellos con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[6]

Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con un trasplante de células hematopoyéticas

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

El síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva hepática (SOS/EVO) se define clínicamente por dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia, retención de líquidos (aumento de peso y ascitis) e hiperbilirrubinemia. Desde el punto de vista patológico, esta enfermedad es el resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calcula que este síndrome se presenta en 15 a 40% de los trasplantes mielodepresores en los niños; los factores de riesgo incluyen el uso de busulfano (en especiar, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica), irradiación total del cuerpo, infecciones graves, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grave y disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.[7,8] La SOS/EVO potencialmente mortal se presenta en general temprano después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[9] Se pueden presentar formas más leves y reversibles, y se puede esperar una recuperación total.

Se estudiaron abordajes tanto de prevención como de tratamiento con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados mixtos, pero en estudios recientes se indicó que el ursodiol profiláctico puede tener un efecto sobre las SOS/EVO.[10] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos sobre el endotelio microvascular. Se observó que la defibrotida reduce la mortalidad en el tratamiento de la EVO grave [11,12] y parece mostrar eficacia en la reducción de la incidencia de EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[13][Grado de comprobación: 1iiA] La defibrotida no está aprobada por la FDA, pero se usa regularmente en los centros de los EE.UU. mediante un protocolo preaprobado.

Microangiopatía relacionada con un trasplante

Aunque la microangiopatía relacionada con un trasplante refleja clínicamente un síndrome urémico hemolítico, sus causas y curso clínico son diferentes de otros síndromes similares al síndrome urémico hemolítico. La microangiopatía relacionada con un trasplante se vinculó con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrolimús y ciclosporina, y no se observó que se presente con mayor frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirolimús.[14] Los criterios de diagnóstico para este síndrome se estandarizaron e incluyen la presencia de esquistocitos en un frotis periférico y aumento de deshidrogenasa láctica, disminución de haptoglobina y trombocitopenia con anemia o sin esta.[15] Los síntomas presentes, pero que no son necesarios para el diagnóstico, incluyen un empeoramiento súbito de la función renal y síntomas neurológicos. El tratamiento para la microangiopatía relacionada con un trasplante incluye la interrupción de la administración de inhibidores de calcineurina y la sustitución con otros supresores inmunitarios en caso necesario. Además, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis, si fuera necesario. El pronóstico para la normalización del funcionamiento renal cuando una enfermedad obedece solo a inhibidores de la calcineurina, es generalmente precario; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con un trasplante, vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirolimús se revertieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[14]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa, no infecciosa que se presenta en de los primeros meses posteriores al trasplante. Los criterios de diagnóstico incluyen signos y síntomas de neumonía, datos probatorios radiográficos de infiltración no lobular y funcionamiento pulmonar anómalo, todos ellos en ausencia documentada de microorganismos infecciosos.[16] Teniendo esto en cuenta, es importante la evaluación temprana mediante lavado bronquioalveolar para descartar una infección. El tiempo de aparición comprende de 14 a 90 días después de la infusión de las células de un donante. Se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70%,[17] aunque estos cálculos datan de mediados de la década de 1990 y los desenlaces pueden haber mejorado. Entre las etiologías posibles, se incluyen los efectos tóxicos directos de los regímenes de condicionamiento y las infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos. El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar. El agregado de etanercept, un receptor soluble de la interleucina 2, a las terapias con esteroides mostró resultados promisorios a corto plazo (extubación, mejor supervivencia a corto plazo) en estudios de centros únicos,[18] pero faltan estudios multicéntricos que revelen un aumento de la supervivencia a largo plazo. En los últimos años, la incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor armonización del ALH y mejor definición de infecciones ocultas con la puesta a prueba de sangre y especímenes bronquialveolares mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta durante la infancia desde casi 40% en niños de 4 años a más de 80% en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección previa por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen en una linfopenia intensa y prolongada (procedimientos de agotamiento de células T, uso de globulina antitimocitaria o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre del cordón umbilical).[19,20,21] Los pacientes que experimentaban una reactivación del VEB pueden oscilar entre un aumento aislado de los títulos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP a una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo). La reactivación aislada en el torrente sanguíneo puede mejorar sin tratamiento en algunos casos a medida que mejora la función inmunitaria; sin embargo, puede ser necesario un tratamiento más intensivo para el trastorno linfoproliferativo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la supresión inmunitaria y el tratamiento con quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida. Recientemente, el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del virus mostraron responder a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal para CD20.[22,23] Además, en algunos centros se encontró que resulta eficaz tratar o prevenir esta complicación con células T citotóxicas para el VEB con fines terapéuticos o profilácticos.[24] Una mejor comprensión de la reactivación del VEB, la vigilancia temprana y el tratamiento intensivo disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) resulta de la activación inmunitaria de linfocitos donados dirigidos a disparidades mayores o menores del ALH presentes en los tejidos del receptor.[25] La EICH aguda habitualmente se presenta dentro de los tres primeros meses del trasplante, aunque se observó una EICH diferida con abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores cuando a veces se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante. Normalmente, la EICH aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes: erupciones cutáneas, hiperbilirrubinemia y diarrea secretoria. La EICH aguda se clasifica mediante el grado de gravedad del compromiso de la piel, el aparato digestivo y el hígado, y la combinación adicional del grado individual de estas tres áreas en un estadio general que tiene importancia pronóstica (ver los Cuadros 5 y 6).[26] Los pacientes con grados III o IV de EICH aguda tienen un riesgo más alto de mortalidad, que generalmente se debe al daño sistémico de órganos causado por infecciones o EICH aguda evolutiva que es a veces resistente al tratamiento.

Cuadro 5. Grados y estadios de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa

Estadio Piel Hígado (bilirrubina)b GI/intestinos (producción de materia fecal/día)c
ASC = área de superficie corporal; GI = gastrointestinal.
a Consenso del Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, adaptado del sistema de Glucksberg modificado.
b No hay ninguna modificación de la clasificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
c Para la estadificación GI: los valores de producción de materia fecal de adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar los promedios de tres días para la estadificación GI basada en la producción de materia fecal. Si se mezclan la materia fecal y la orina, se presume que producción de materia fecal comprende 50% de la mezcla total.
d Si la biopsia de colon o recto es positiva, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces se considera GI en estadio 0.
e Para el estadio GI 4: el término "dolor abdominal grave" se definirá como necesario tanto a) el control del dolor para el que se necesita tratamiento con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, como b) un dolor que afecta significativamente el nivel funcional, de acuerdo con lo que determine el médico tratante.
0 EICH sin exantemas <2 mg/dl Niños: <10 ml/kg/día; adultos: <500 ml/día
1 Exantema maculopapular <25% ASC 2–3 mg/dl Adultos: 500–999 ml/díad; niños: 10–19,9 ml/kg/día; náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia GI superior positiva
2 Exantema maculopapular 25–50% ASC 3,1–6 mg/dl Niños: 20–30 ml/kg/día; adultos: 1.000–1.500 ml/día
3 Exantema maculopapular >50% ASC 6,1–15 mg/dl Niños: >30 ml/kg/día; adultos: >1.500 ml/día
4 Eritrodermia generalizada más formación ampollar y descamación >5% ASC >15 mg/dl Dolor abdominal gravee con íleo o sin este, o materia fecal excesivamente sangrienta (independientemente del volumen)

Cuadro 6. Grado clínico general (con base en el estadio más alto obtenido)

GI = gastrointestinal.
Grado 0: Sin estadios 1–4 de ningún órgano
Grado I: Estadios 1–2 de piel, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II: Estadio 3 piel o estadio 1 con compromiso hepático, o estadio 1 GI
Grado III: Estadios 0–3 piel, con estadio 2–3 hígado o estadios 2–3 GI
Grado IV: Estadio 4 piel, hígado o compromiso GI

Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

La morbilidad y la mortalidad por la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda se pueden reducir mediante fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o agotamiento de las células T de los injertos, ya sea ex vivo mediante la extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocitaria o anti-CD52 [alemtuzumab]). Los abordajes para la prevención de la EICH en injertos sin agotamiento de células T incluyeron la administración intermitente de metotrexato, una combinación de un inhibidor de la calcineurina (es decir, ciclosporina o tacrolimús), una combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría), o diversas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con esteroides o micofenolato de mofetilo. Cuando se presenta una EICH significativamente aguda, la terapia de elección es, en general, metilprednisolona.[27] Los pacientes de EICH aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato de mofetilo, infliximab, pentostatina, sirolimús o fotoforesis extracorpórea).[28] La eliminación completa de una EICH aguda con abordajes de agotamiento intensivo de células T generalmente da lugar a mayor recaída, más morbilidad infecciosa y más trastornos linfoproliferativos por el VEB. Debido a esto, la mayor parte de la profilaxis de la EICH durante un TCH se administra con el fin de equilibrar el riesgo mediante una depresión inmunitaria suficiente para prevenir una EICH aguda muy grave, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica es un síndrome que puede comprometer unos o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las enfermedades autoinmunitarias.[29,30] La EICH crónica habitualmente se observa por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de los 100 días posteriores al TCH se consideraban EICH crónica, y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días posteriores al TCH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden llevar al inicio tardío de la EICH aguda y las manifestaciones que son diagnósticas para la EICH crónica pueden presentarse antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos distintos de EICH crónica:

  • EICH crónica clásica: se presenta con el diagnóstico o las características distintivas de la EICH crónica (ver los Cuadros 7 a 11) después de antecedentes de EICH aguda resuelta.
  • Síndrome superpuesto: un proceso de EICH en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de EICH crónica mientras los síntomas de EICH aguda persisten.
  • EICH crónica de novo: nuevo inicio de EICH que ocurre por lo general al menos dos meses posteriores al trasplante, con características diagnósticas o distintivas de EICH crónica y sin antecedentes o características de EICH aguda.

La EICH crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30% de los niños después de un TCH de un donante fraterno [31] y en 20 a 45% de los niños después de un TCH de un donante no relacionado, con riesgo más alto relacionado con células madre de sangre periférica (CMSP) y riesgo más bajo con sangre del cordón umbilical.[32,33] Los tejidos que generalmente se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tracto gastrointestinal. Pueden estar comprometidos otros tejidos, como los de los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.

Los factores de riesgo para la presentación de la EICH crónica son los siguientes:[31,34,35]

  • Edad del paciente.
  • Tipo de donante.
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de EICH aguda.
  • Régimen de acondicionamiento.

El diagnóstico de la EICH crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[36] En los Cuadros 7 a 11 se enumeran las manifestaciones orgánicas de EICH crónica con una lista específica de hallazgos que son suficientes para establecer un diagnóstico. Se puede necesitar una biopsia de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[37]

Cuadro 7. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporala

Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
a Reimpreso de Biology of Blood and Marrow Transplantation, 11 (12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Copyright (2005), con permiso de Elsevier.[36]
b Suficientes para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
c Observados en la EICH crónica, pero insuficientes por sí mismos para establecer el diagnóstico de la EICH crónica.
d Se pueden reconocer como parte de la sintomatología de la EICH crónica si se confirma el diagnóstico.
e En todos los casos se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
f Para el diagnóstico de la EICH crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer para los ojos).
Piel Poiquiloderma Despigmentación Deficiencia de sudoración Prurito
Características similares a liquen plano   Ictiosis Eritema
Características escleróticas   Queratosis pilaris Exantema maculopapular
Características similares a morfea   Hipopigmentación  
Características similares a liquen escleroso   Hiperpigmentación  
 
Uñas   Distrofia    
Crestas longitudinales, quebraduras o grietas características
Onicolisis
Pterigium ungular
Pérdida de uñas (habitualmente simétrica; generalmente afecta la mayoría de las uñas)e
 
Cuero cabelludo y vello corporal   Nuevo inicio de alopecia cicatrizal o no cicatrizal del cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradiación) Adelgazamiento del cabello del cuero cabelludo, normalmente irregular, áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)  
Lesiones escamosas o papuloescamosas Canas prematuras

Cuadro 8. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tracto gastrointestinala

Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; GI = gastrointestinal; LNS = límite normal superior.
Consultar las notas de pie de página delCuadro 7para ver las definiciones de laa a lae.
Boca Características tipo liquen Xerostomía   Gingivitis
Placas hiperqueratósicas Mucocele Mucositis
Restricción para abrir la boca con esclerosis Pseudomembranase Eritema
  Atrofia de mucosas Dolor
  Úlcerase  
 
Tracto GI Trama esofágica   Insuficiencia pancreática exocrina Anorexia
Constricción o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoe Náuseas
  Vómitos
  Diarrea
  Pérdida de peso
  Desmedro (lactantes y niños)
  Bilirrubina total, fosfatasa alcalina >2 × LNSe
  ALT o AST >2 × LNSe

Cuadro 9. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojosa

Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Consultar las notas de pie de página delCuadro 7para ver las definiciones de laa a laf.
Ojos   Nuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososf Blefaritis (eritema de los párpados con edema)  
Conjuntivitis cicatrizal
Queratoconjuntivitis secaf Fotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteada Hiperpigmentación periorbital

Cuadro 10. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitalesa

Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
Consultar las notas de pie de página delCuadro 7para ver las definiciones de laa a lae.
Genitales Características similares a liquen plano Erosionese    
Fisurase
Cicatrización o estenosis vaginal Úlcerase

Cuadro 11. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones, los músculos, la fascia, las articulaciones, los sistemas hematopoyético e inmunitario y otros síntomasa

Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la EICH crónica como en la aguda)
AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía en organización ; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7para ver las definiciones de laa a laf.
Pulmones Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmón Bronquiolitis obliterante diagnosticada con PFP y radiologíaf   BONO
 
Músculos, fascia, articulaciones Fascitis Miositis o polimiositisf Edema  
Calambres musculares
Artralgia o artritis
 
Hematopoyético e inmunitario     Trombocitopenia  
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Autoanticuerpos (AHAI y PTI)
 
Otros     Derrames pericárdicos o pleurales  
Ascitis
Neuropatía periférica
Síndrome nefrótico
Miastenia gravis
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas o cambios en coloración o textura. La esclerodermia` generalizada puede conducir a la contracturas y debilidad grave en las articulaciones. La pérdida de cabello y los cambios de las uñas vinculados son comunes. Otros síntomas importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe observar la contractura articular junto con la restricción del arco de movimiento, la pérdida de peso, las náuseas, la dificultad para tragar y la diarrea.

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída (MSR) en los niños con EICH crónica importante. Los niños que recibieron injertos de ALH no armonizado, CMSP, que eran mayores de 10 años o tuvieron recuentos plaquetarios de menos de 100.000/µl en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tienen un aumento del riesgo de MSR. La MSR fue de 17, 22 y 24% después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico de EICH crónica. Muchos de estos niños necesitan depresión inmunitaria a largo plazo. Alrededor de tres años después de diagnóstico de la EICH crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por recaída o MSR, un tercio ya no recibían depresión inmunitaria y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[38]

En la bibliografía antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En un National Institutes of Health (NIH) Consensus Workshop realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la EICH crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[39] Las tres categorías de gradación actuales de los NHI son las siguientes:[36]

  • La enfermedad leve que compromete solo uno o dos sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje de gravedad máxima de 1 en una escala de 0 a 3).
  • La enfermedad moderada que compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
  • La enfermedad grave que indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto incluyen a aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con compromiso pulmonar sintomático, mayor a 50% de compromiso cutáneo, recuento plaquetario de menos de 100.000/µl, puntuación de rendimiento precario (<60%), pérdida de peso mayor a 15%, diarrea crónica, EICH crónica de comienzo evolutivo o antecedentes de tratamiento con esteroides de más de 0,5 mg/kg/día con prednisona para la EICH aguda.

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

La terapia con esteroides continúa siendo la piedra angular del tratamiento de la EICH; sin embargo, se formularon muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de esteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[40] Se prefiere la terapia tópica a las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[41] Se probaron con algún éxito varios fármacos, como el micofenolato de mofetilo,[42] la pentostatina,[43] el sirolimús [44] y el rituximab,[45] Se evaluaron otros enfoques, incluso fotoféresis extracorpórea, y muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[46]

Además de afectar significativamente la función orgánica, la calidad de vida y el estado funcional, la infección es la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica. Por consiguiente, todos los pacientes de EICH crónica se deben someter a profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jirovecii, microorganismos comunes encapsulados y varicela mediante fármacos como trimetoprima, sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Mientras el avance de la enfermedad es la causa primaria de muerte en el seguimiento a largo plazo de los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas sin EICH crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70% de las muertes de pacientes por esta enfermedad.[31] Se publicaron directrices para la terapia auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con EICH crónica.[41]

Referencias:

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Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés hematopoietic stem cell transplantation. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Modificaciones a este sumario (08 / 08 / 2013)

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  • discutirse en una reunión,
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  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)

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Última revisión: 2013-08-08

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