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Melanoma: Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Melanoma

Información general sobre el melanoma

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por melanoma en los Estados Unidos en 2013:[1]

  • Casos nuevos: 76.690.
  • Defunciones: 9.480.

Factores de riesgo

La incidencia del melanoma ha estado en aumento durante las últimas cuatro décadas. Los siguientes son factores de riesgo de melanoma:

  • Exposición solar.
  • Características pigmentarias.
  • Nevos múltiples.
  • Antecedentes familiares o personales de melanoma.
  • Inmunodepresión.
  • Exposiciones ambientales.

(Para mayor información sobre los factores de riesgo, consultar el sumario en inglés del PDQ sobre Genética del cáncer de piel).

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, los cuales son células que se derivan de la cresta neural y producen el pigmento melanina. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también podrían crecer en las superficies mucosas o en otros lugares a los cuales han emigrado las células de la cresta neural. El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos surgen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos tardíos. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en hombres generalmente se presenta en el tronco, o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. Ante cualquier lesión sospechosa se deberá hacer una biopsia, preferiblemente mediante una escisión local y esta debe examinar por un patólogo con experiencia para ver los microestadios. Las lesiones sospechosas nunca deben afeitarse ni cauterizarse. Los estudios que se han llevado a cabo muestran que es difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano y hasta los dermopatólogos con experiencia pueden tener diferentes opiniones. Se debe considerar una segunda revisión por un patólogo capacitado para de esta manera reducir la posibilidad de llegar a un mal diagnóstico en un paciente dado.[2]

El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. Entre los factores que afectan el pronóstico tenemos: el espesor o grado de infiltración del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario.[3,4,5,6]Las lesiones satélites microscópicas de melanoma en estadio I pueden ser un factor histológico de pronóstico precario, pero esto resulta polémico.[7] Las pacientes más jóvenes, , y que presentan melanoma que se origina en las extremidades, generalmente tienen un mejor pronóstico.[3,4,5,6]

La clasificación clínica se fundamenta en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. En el caso de enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el espesor y profundidad de la infiltración local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis sistémica y el pronóstico será más precario. El melanoma se puede diseminar mediante extensión local a sitios distantes a través de los ganglios linfáticos o rutas hematógenas. Cualquier órgano puede verse comprometido por metástasis, pero los pulmones y el hígado son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las recaídas tardías son comunes.[8,9]

Sumarios relacionados

El PDQ también pone a su disposición los siguientes sumarios que contienen información relacionada con el melanoma:

  • Genética del cáncer de piel (en inglés)
  • Exámenes de detección del cáncer de la piel (en inglés).
  • Prevención del cáncer de la piel (en inglés).
  • Tratamiento del cáncer de la piel.

Referencias:

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2013. Available online. Last accessed September 5, 2013.
2. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.
3. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000.
4. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al.: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 19 (16): 3635-48, 2001.
6. Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al.: Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1643-91.
7. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991.
8. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000.
9. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997.

Clasificación celular y molecular del melanoma

A continuación se presenta una lista de subtipos celulares clinicopatológicos de melanoma maligno. Estos se deben considerar como términos descriptivos de interés histórico solamente, ya que no cuentan con un pronóstico independiente o importancia pronóstica.

  • Diseminación superficial.
  • Nodular.
  • Léntigo maligno.
  • Lentiginoso acral (palmar/plantar y subungueal).
  • Variedad de tipos poco comunes:
    • Lentiginoso mucoso (oral y genital).
    • Desmoplásico.
    • Verrugoso.

La identificación de las mutaciones activantes en la secuencia de la proteína cinasa activada por mitógenos dio lugar a la definición de subtipos moleculares de melanoma y proporcionó posibles dianas farmacológicas.

El gen BRAF (V-RAF homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino), notificadas por primera vez en 2002, son la mutación más frecuente en el melanoma cutáneo. Aproximadamente 40 a 60% de los melanomas malignos albergan una transversión única de nucleótido. La mayoría tiene una mutación que resulta en una sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 600 BRAF (V600E); las mutaciones menos frecuentes comprenden valina 600 a residuos de lisina o arginina (V600K/R).[1] En ensayos o estudios clínicos se están estudiando los fármacos que atacan esta mutación mediante la inhibición de BRAF. En 2011, un medicamento de este tipo, vemurafenib, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes con resultado positivo a la mutación de BRAF según se detecta mediante prueba autorizada por la FDA (es decir, prueba de mutación cobas® 4800 BRAF).

En subconjuntos más pequeños de melanoma cutáneo, se describieron otras mutaciones activantes, como NRAS [homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma (v-ras)], c-KIT y CDK4 (cinasa 4 dependiente de ciclina).

  • Aproximadamente 15 a 20% de los melanomas alberga una mutación oncogénica de NRAS.[2,3]
  • Una mutación de c-KIT, o un número de copias mayor, se relacionan con melanomas de la mucosa o acrales (que comprenden 6 a 7% de los melanomas en la población caucásica pero que constituyen el subtipo más común en la población asiática).[4,5,6]
  • Las mutaciones de CDK4 se describieron en cerca de 4% de los melanomas y son más comunes también en melanomas acrales y de la mucosa.[7,8]

Los fármacos formulados para atacar estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Otros oncogenes y genes oncoinhibidores en estudio actualmente comprenden P13K, AKT, P53, PTEN, mTOR, Bcl-2 y MITF.

Los melanomas uveales difieren marcadamente de los melanomas cutáneos; en una serie, se encontró que 83% de 186 melanomas uveales tenía una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[9,10]

Referencias:

1. Pollock PM, Meltzer PS: A genome-based strategy uncovers frequent BRAF mutations in melanoma. Cancer Cell 2 (1): 5-7, 2002.
2. Edlundh-Rose E, Egyházi S, Omholt K, et al.: NRAS and BRAF mutations in melanoma tumours in relation to clinical characteristics: a study based on mutation screening by pyrosequencing. Melanoma Res 16 (6): 471-8, 2006.
3. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, et al.: Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol 126 (1): 154-60, 2006.
4. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.
5. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.
6. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011.
7. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al.: Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 353 (20): 2135-47, 2005.
8. Stark M, Hayward N: Genome-wide loss of heterozygosity and copy number analysis in melanoma using high-density single-nucleotide polymorphism arrays. Cancer Res 67 (6): 2632-42, 2007.
9. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al.: Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457 (7229): 599-602, 2009.
10. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al.: Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010.

Información sobre los estadios del melanoma

Se ha comprobado que el llegar a un acuerdo entre patólogos en lo que corresponde al diagnóstico histológico de los melanomas y de las lesiones pigmentadas benignas que han sido estudiadas, es algo considerablemente variable. Uno de estos estudios encontró que hubo discordancia en el diagnóstico del melanoma comparado con lesiones benignas en 37 de los 140 casos examinados por un panel de dermopatólogos expertos en la materia.[1] En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo se obtuvo en lo que respecta al grosor de Breslow y la presencia de ulceración, mientras que el grado de acuerdo fue precario en cuanto a las otras características histológicas tales como el grado de infiltración de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica. En otro estudio, 38% de los casos examinados por un panel de patólogos expertos en la materia hubo dos interpretaciones más que fueron discordantes. Estos estudios muestran de manera convincente que el distinguir entre las lesiones benignas pigmentadas y los melanomas iniciales puede resultar muy difícil y que incluso los dermopatólogos con experiencia pueden sostener opiniones divergentes. Para reducir la posibilidad de llegar a un diagnóstico falso en un paciente determinado, es importante obtener una segunda opinión proveniente de un patólogo independiente debidamente calificado.[2]

El microestadio del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el grado anatómico de la infiltración local (clasificación de Clark). El estadio de Breslow sobre el grosor se reproduce mejor y predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de grosor y este deberá ser siempre informado. Para lograr exactitud en la clasificación del microestadio del tumor primario se requiere que un patólogo con experiencia haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Los cálculos pronósticos deberán modificarse de acuerdo al género y sitio anatómico así como también de acuerdo con la evaluación clínica e histológica.

Clasificación de Clark (grado de invasión)

  • Grado I: lesiones que solo implican a la epidermis (melanoma in situ); no es una lesión invasora.
  • Grado II: infiltración de la dermis papilar, pero no alcanza la interfase papilar reticular de la dermis.
  • Grado III: infiltración que ocupa y se expande a la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
  • Grado IV: infiltración en la dermis reticular pero no en el tejido subcutáneo.
  • Grado V: infiltración a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo.

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante clasificación TNM, para definir el melanoma.[3]

Cuadro 1. Tumor primario (T)a

a Reproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
TX No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma que ha sido sometido a legrado o melanoma con marcada regresión).
T0 No hay prueba de un tumor primario.
Tis Melanoma in situ.
T1 Melanomas ≤1,0 mm de grosor.
T2 Melanomas 1,01–2,0 mm.
T3 Melanomas 2,01–4,0 mm.
T4 Melanomas >4,0 mm.
Nota: las subcategorías a y b de T se asignan sobre la base de ulceración y número de mitosis por mm2 como se muestra a continuación:
Clasificación T Grosor (mm) Estado de ulceración/Mitosis
T1 ≤1,0 a: sin ulceración ni mitosis <1/mm2.
b: con ulceración o mitosis ≥1/mm2.
T2 1,01–2,0 a: sin ulceración.
b: con ulceración.
T3 2,01–4,0 a: sin ulceración.
b: con ulceración.
T4 >4,0 a: sin ulceración.
b: con ulceración.

Cuadro 2. Ganglios linfáticos regionales (N)a

No = número.
a Reproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
b Las micrometástasis se diagnostican después de una biopsia de ganglio linfático centinela y de haberse completado la linfadenectomía (si es que se llevó a cabo).
c Las macrometástasis se definen como metástasis ganglionares, clínicamente detectables y que han sido confirmadas mediante linfadenectomía terapéutica o cuando la metástasis ganglionar exhibe una extensión extracapsular macrocítica.
NX Pacientes en los que no se pueden evaluar los ganglios regionales (por ejemplo, extirpados anteriormente por alguna otra razón).
N0 No se ha detectado metástasis regional alguna.
N1–3 Metástasis regional sobre la base del número de ganglios metastásicos y la presencia o ausencia de metástasis intralinfáticas (metástasis en tránsito o satélites).
Nota: subcategorías N1–3 y a–c asignadas como se muestra a continuación:
Clasificación N No. de ganglios metastásicos Masa metastásica ganglionar
N1 1 a: micrometástasis.b
b: macrometástasis.c
N2 2–3 a: micrometástasis.b
b: macrometástasis.c
c: metástasis en tránsito/satélites(s)sin ganglios metastásicos.
N3 ≥4 nódulos metastásicos o nódulos apelmazados o metástasis en tránsito/satélite(s)con ganglio(s) metastásico(s).  

Cuadro 3. Metástasis a distancia (M)a

LDH= lactato deshidrogenasa
a Reproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
M0 No hay prueba de metástasis a distancia.
M1a Metástasis cutáneas, subcutáneas, o a ganglios linfáticos distantes.
M1b Metástasis a los pulmones.
M1c Metástasis a todos los sitios viscerales o metástasis a distancia a cualquier sitio combinada con una concentración sérica elevada de LDH.
Nota: La LDH sérica se incorpora a la categoría M como se muestra :
Clasificación M Localización LDH sérica
M1a Metástasis cutánea a distancia, subcutánea o metástasis ganglionar. Normal.
M1b Metástasis pulmonares. Normal.
M1c Todas las demás metástasis a distancia. Normal.
Cualquier metástasis a distancia. Elevado.

Cuadro 4. Estadio anatómico/Grupos pronósticosa

Estadio T N M Estadio T N M
Estadificación clínicab Estadificación patológicac
a Reproducido con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
b La estadificación clínica incluye la microestadificación del melanoma primario y evaluación clínica o radiológica de las metástasis. Según lo convenido, se debe utilizar luego de una escisión completa del melanoma primario con evaluación clínica de las metástasis regionales y a distancia.
c La estadificación patológica incluye la microestadificación del melanoma primario e información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales luego de una linfadenectomía parcial o total. Se exceptúan los pacientes en estadio patológico 0 o estadio IA; estos no requieren evaluación patológica de sus ganglios linfáticos.
0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0
IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0
T2a N0 M0   T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0 IIA T2b N0 M0
T3a N0 M0   T3a N0 M0
IIB T3b N0 M0 IIB T3b N0 M0
T4a N0 M0   T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0
III Cualquier T ≥N1 M0 IIIA T1–4a N1a M0
T1–4a N2a M0
  IIIB T1–4b N1a M0
T1–4b N2a M0
T1–4a N1b M0
T1–4a N2b M0
T1–4a N2c M0
  IIIC T1–4b N1b M0
T1–4b N2b M0
T1–4b N2c M0
Cualquier T N3 M0
IV Cualquier T Cualquier N M1 IV Cualquier T Cualquier N M1

Referencias:

1. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.
2. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996.
3. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los melanomas que no se han diseminado más allá del sitio en el cual se originaron son altamente curables. La mayoría de éstos consisten en lesiones delgadas que no han infiltrado más allá de la dermis papilar (grado de Clark I–II; grosor de Breslow ≤1 mm). El tratamiento para el melanoma localizado consiste en escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria; en la mayoría de lesiones de 2 mm o menos de grosor esto significa 1 cm de márgenes radiales de rescisión.[1,2]

Los melanomas con un grosor de Breslow de 2 mm o más, son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes, pero el riesgo de presentar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y su ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas de más de 2 mm a 4 mm de grosor, esto significa 2 cm a 3 cm de márgenes de escisión radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglio centinela seguida de una resección completa ganglionar, si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsia del ganglio centinela se debe llevar a cabo antes de practicar una escisión amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow de más de 4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante.

Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados.[3,4,5,6] En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase II (SWOG-8593), que ya se completó, que incluyó a pacientes con melanoma de extremidades primario de riesgo alto no se observó beneficio alguno con la perfusión aislada de las extremidades con melfalán en relación con la supervivencia sin enfermedad (SSE) o la supervivencia general (SG) en comparación con la cirugía solamente. [7] El tratamiento sistémico con interferón α-2b de dosis alta y pegilado está aprobado para el tratamiento posquirúrgico de los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica total pero que no se consideran con riesgo alto de recidiva. En ensayos aleatorizados, controlados prospectivos con ambos fármacos no se mostró un aumento en la SG cuando se le comparó con la observación sola.[8,9,10] Los médicos deben estar conscientes que los regímenes con dosis altas de interferón pegilado conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser vigilados de cerca. La terapia adyuvante con dosis más bajas de interferón no ha mostrado de forma persistente que tiene un efecto, ya sea en la SG o en la supervivencia sin recaída.[11] En la actualidad, se estudian los tratamientos que tuvieron un efecto en la SG para los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica como tratamiento adyuvante en ensayos clínicos, como NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.

Si bien el melanoma que se diseminó a sitios a distancia es curable en contadas ocasiones, tanto ipilimumab como vemurafenib mostraron una mejoría en la supervivencia sin progresión (SSP) y en la SG en ensayos aleatorizados multicéntricos internacionales en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada, lo cual llevó a la aprobación en 2011 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA). Estos fármacos solos son curativos en escasas ocasiones; sin embargo, en los ensayos clínicos que los incorporan, se estudian combinaciones en un esfuerzo para prevenir la resistencia farmacológica. Vemurafenib es un inhibidor selectivo de la cinasa para BRAF V600E y se lo receta estrictamente a pacientes con mutación mostrada mediante una prueba autorizada por la FDA para BRAF V600E. Hay ensayos clínicos que estudian terapias dirigidas en subgrupos más pequeños de pacientes (por ejemplo, aquellos con mutaciones en NRAS, c-KIT, CDK4, GNAQ o GNA11). La información sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

La interleucina-2 (IL-2) fue aprobada por la FDA en 1998 sobre la base de tasas de respuesta completa (RC) duraderas en una minoría de pacientes (de 0% a 8%) con melanoma metastásico previamente tratado en ochos estudios de fase I y II. En ensayo aleatorizado no se ha mostrado mejoría en la SG.

En 1970 se aprobó la dacarbazina (DTIC) según tasas de respuesta completa. Los ensayos de fase III indican una tasa de respuesta general de 10 a 20%, con RC inusual. En ensayos aleatorizados no se mostró incidencia en la SG.[12,13,14,15,16] La temozolomida, fármaco alquilante oral, pareció ser similar a la DTIC (administración intravenosa) en un ensayo aleatorizado de fase III con un criterio de valoración primario de SG; sin embargo, el ensayo se diseñó a fin de mostrar superioridad y el tamaño de la muestra fue inadecuado para probar la equivalencia.[13]

Los pacientes en todos los estados del melanoma se consideran idóneos para ensayos clínicos en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.
3. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.
4. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.
5. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.
6. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.
7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.
8. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.
9. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.
10. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.
11. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.
12. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.
13. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.
14. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004.
15. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.
16. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.

Melanoma en estadio 0

El melanoma en estadio 0 se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • Tis, N0, M0

Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente sin enfermedad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.

Melanoma en estadio I

El melanoma en estadio I se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • T1a, N0, M0
  • T1b, N0, M0
  • T2a, N0, M0

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio I

  • Las pruebas actuales indican que las lesiones de 2 mm o menos de grosor pueden ser tratadas de forma conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm. Un ensayo aleatorio comparó márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (al menos 3 cm) en pacientes con melanomas de un grosor no mayor de 2 mm.[2,3] No se observó diferencia entre los dos grupos con respecto a la evolución de la enfermedad metastásica, supervivencia sin enfermedad (SSE) o supervivencia general (SG). Otros dos ensayos clínicos aleatorizados compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (por ejemplo, 4 cm o 5 cm), y no se encontró diferencia significativa en la recidiva local, de metástasis a distancia o de SG en un período de observación de 10 años o más en ambos ensayos.[4,5,6][Grado de comprobación:1iiA] En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, en uno de los estudios, la reducción en los márgenes de 4 cm a 2 cm se relacionó con una disminución estadísticamente significativa en la necesidad de hacer injertos de piel (de 46 a 11%, P < 0,001) y en una reducción en los días de hospitalización.[6] Dependiendo de la ubicación del melanoma, la mayoría de los pacientes pueden someterse a este procedimiento el cual ahora se lleva a cabo de forma ambulatoria.

    No se ha mostrado ningún beneficio con la disección electiva de los ganglios linfáticos regionales en los melanomas en estadio I. Sin embargo, la cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en pacientes que presentan tumores de grosor intermedio o ulcerados, podrían permitir la identificación de aquellos individuos con enfermedad ganglionar oculta que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional y terapia adyuvante.[7,8,9,10]

    El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio).[11] No hubo una ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatorizada a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar comparada con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior en el caso de una recidiva ganglionar subsiguiente, con una mediana de 59,8 meses.[11][Grado de comprobación: 1iiB]

    Este ensayo no fue diseñado para detectar la diferencia en el impacto de la linfadenectomía en pacientes con implicación microscópica de ganglios linfáticos.[11]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I

  • Debido a la tasa alta de fracasos de tratamientos en el subgrupo de pacientes en estadio clínico I, con enfermedad ganglionar oculta, los ensayos clínicos están evaluando nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica al GLC, para identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del Sunbelt Melanoma Trial, fase III, (UAB-9735) fue determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón-α-2b de altas dosis adyuvante o sin este, comparado con la observación sobre la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica al GLC , la cual se puede detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (es decir, GLC con histología e inmunohistoquímica negativas). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio específico. Un estudio en curso (UCCRC-9308) sobre el diagnóstico está probando la combinación de la trascripción inversa y la PCR en la detección de las transcripciones antigénicas tumorales del melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periférica.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
2. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.
3. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.
6. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.
7. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.
8. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug.
9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.
10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998.
11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006.

Melanoma en estadio II

El melanoma en estadio II se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • T2b, N0, M0
  • T3a, N0, M0
  • T3b, N0, M0
  • T4a, N0, M0
  • T4b, N0, M0

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio II

  • Las pruebas actuales indican que en los melanomas con grosor de 2 mm a 4 mm, los márgenes quirúrgicos necesitan ser 2 cm o menos.

    El Intergroup Melanoma Surgical Trial comparó márgenes de 2 cm contra 4 cm en pacientes con melanomas de 1 mm a 4 mm de grosor. Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó una diferencia significativa entre los dos grupos en términos de recidiva local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%, P < 0,001) y una reducción en los días de hospitalización.[2] Dependiendo de la ubicación del melanoma, ahora la mayoría de los pacientes pueden someterse a esta operación de forma ambulatoria.

    Un estudio aleatorizado llevado a cabo en el Reino Unido, agrupó a los pacientes con melanoma de más de 2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm.[3] Los pacientes tratados con márgenes de 1cm de escisión tienen tasas más altas de recidiva locorregional (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,00–1,59; P = 0,05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; IC 95%, 0,96–1,61; P = 0,1).

    Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas de más de 2 mm de grosor. Existen pocos datos que sirvan de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas de más de 4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible. A pesar de que las disecciones de los ganglios linfáticos (DGL) regionales de forma profiláctica, se han utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorizados no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.[4,5,6,7]

    La cartografía linfática y la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) se han utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, lo cual potencialmente identifica aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la DGL y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.[8,9,10,11,12] La precisión diagnóstica de la biopsia del GLC ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0 a 2%.[8,13,14,15,16,17] Mediante la utilización de un colorante vital azul y una sustancia radiofarmacéutica el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, se puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar a cabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del GLC, se debe llevar a cabo una cartografía linfática y extirpación del GLC antes de la escisión amplia del melanoma primario.

    A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que en los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata, que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía hasta la aparición de una metástasis ganglionar.[7] Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto de análisis de datos post-hoc en un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela.

    El International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]) incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (el cual se define como 1,2 mm–3,5 mm en este estudio).[18] No hubo ventaja específica en cuanto a la supervivencia sin melanoma (el fin primario) en aquellos pacientes asignados de manera aleatoria a escisión con márgenes amplios más biopsia del GLC, seguido de forma inmediata, de una linfadenectomía completa en busca de positividad ganglionar en comparación con pacientes asignados de manera aleatoria a la observación ganglionar y linfadenectomía posterior para una recidiva subsiguiente en una mediana de 59,8 meses.[18][Grado de comprobación: 1iiB]

    Este ensayo no fue diseñado para encontrar la diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con afectación microscópica de ganglios linfáticos.[18]

Opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con melanoma en estadio II

  • El tratamiento adyuvante después de la resección (por ejemplo, con interferones), no tiene efecto en la supervivencia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II

  • Ensayos clínicos que evalúan el tratamiento adyuvante después de la cirugía.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
2. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.
3. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004.
4. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982.
5. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978.
6. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996.
7. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.
8. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999.
9. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001.
10. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001.
11. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997.
12. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000.
13. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992.
14. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994.
15. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995.
16. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994.
17. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999.
18. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006.

Melanoma en estadio III

El melanoma en estadio III se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • Cualquier T, N1, M0
  • Cualquier T, N2, M0
  • Cualquier T, N3, M0

Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio III

1.Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de 1 cm hasta 3 cm dependiendo del grosor y su ubicación del tumor.[2,3,4,5,6,7,8] Se necesitará un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.
2.α-2b interferón de dosis alta o pegilado como tratamiento posquirúrgico para pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica completa pero que se consideran con riesgo alto de recidiva.
3.Ipilimumab para pacientes con enfermedad irresecable.
4.Vemurafenib para pacientes con enfermedad irresecable y resultado positivo para la mutación de BRAF V600 en una prueba autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU.

Opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con enfermedad resecada, en estadio III

Hay ensayos o estudios de tratamiento aleatorizados, prospectivos y multicéntricos que mostraron que las dosis altas de interferón α -2b e interferón pegilado no mejoran la supervivencia general (SG). Las sustancias que mostraron mejorar la SG en pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se encuentran en estudio en ensayos clínicos de tratamiento adyuvante para pacientes de riesgo alto de recaída tras la resección quirúrgica del tumor. Estos ensayos son: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.

1.Interferón en dosis altas. El interferón α-2b en dosis altas fue aprobado en 1995 para la terapia adyuvante en pacientes con melanoma que tuvieron una resección quirúrgica completa pero que se consideraron en riesgo alto de recaída. La comprobación se fundamentó en una mejoría significativa en la supervivencia sin recidiva (SSR) y una mejoría mínima en la SG, observadas en el ensayo EST-1684 que ya se completó. Ensayos grandes posteriores aleatorizados no han podido reproducir beneficio alguno en cuanto la SG.
  • Un estudio controlado aleatorio y multicéntrico (EST-1684) comparó los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m2 de superficie corporal por día, administrados de forma intravenosa por cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas, después, 10 mU/m2 de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) y observación.[9] Este estudio incluye 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin afectación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recidivante que solamente afectan los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la SSR (P = 0,0023) y la SG (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben dosis altas de interferón.

    La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de dosis altas de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o SSR. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.

  • Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorizado y multicéntrico, (EST-1690) llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α-2b con un régimen de dosis bajas (3 mU/m2 de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[10] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una SSR estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la SSR con el interferón de dosis baja cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de SSR a cinco años para el grupo bajo dosis altas de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44, 40, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).[10][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis altas en comparación con los dos grupos en observación; en ambos estudios, (EST-1684 y EST-1690) indican que el tratamiento confiere ventaja significativa en cuanto a SSR, pero no en cuanto a la supervivencia.[10][Grado de comprobación: 1iiA]
  • En pacientes de melanoma con ganglios linfáticos negativos y con un grosor mínimo de 2 mm o con cualquier grosor y nódulos centinelas positivos, se llevó a cabo un ensayo nacional, multicéntrico, aleatorizado, el E-1697, que evaluó la administración de interferón intravenoso en dosis altas de corta duración (1 mes) comparado con la observación solamente. Este ensayo se cerró durante el análisis interino debido a la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.

Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.

2.Interferón pegilado. El interferón pegilado α 2b, que se caracteriza por una vida media mayor y se puede administrar de forma subcutánea, fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglionar microscópico o macroscópico dentro de los 84 días de un resecado quirúrgico completo, que incluye una linfadenectomía completa. Su aprobación se fundamentó en el EORTC-18991 en el que se asignó de forma aleatorizada a 1.256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o a interferón α-2b pegilado subcutáneo semanal, hasta por 5 años. SSR, según lo determinó un comité independiente de revisión (CIR), mejoró para los pacientes que recibieron interferón (34,8 meses contra. 25,5 contra en el grupo independiente; CRI = 0,82; intervalo de confianza [IC], 95% 0,71–0,96; P = 0,011). No se observaron diferencias en la mediana de la SG en ambos grupos (CRI = 0,98; IC 95%, 0,82-1,16).[11][Grado de comprobación: 1iiDii] Un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado descontinuaron el tratamiento debido a su efecto tóxico.

Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad irresecable en estadio III

1.Ipilimumab. (Consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante de este sumario para obtener más información.)
2.Vemurafenib para pacientes con resultado positivo a la mutación de BRAF V600 mediante una prueba autorizada por la FDA. (Consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante de este sumario para obtener más información.)
3.Tratamiento local para melanoma en extremidades. Para los pacientes con lesiones en tránsito o satelitales (estadio IIIC) de las extremidades, la perfusión aislada de las extremidades hipertérmica (PEA) con melfalán (L-PAM) con factor α o sin este en la necrosis tumoral (TNF-alfa) produjo tasas de respuesta tumoral altas y beneficio paliativo.[4] No se mostró de manera convincente ninguna incidencia en la SG en estudios comparativos aleatorizados.[12,13]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica en pacientes con melanoma en estadio III

  • Ensayos clínicos en los que se estudia lo siguiente:
    • Tratamiento auxiliar después del control local del tumor en tumores de riesgo alto.
    • Tratamientos intralesionales para el control local de lesiones.
    • Perfusión aislada en el miembro para melanoma irresecable en las extremidades.
    • Tratamiento sistémico para enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
2. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.
3. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.
4. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.
5. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.
6. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.
7. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.
8. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.
9. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.
11. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008.
12. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.
13. Lens MB, Dawes M: Isolated limb perfusion with melphalan in the treatment of malignant melanoma of the extremities: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet Oncol 4 (6): 359-64, 2003.

Melanoma en estadio IV y recidivante

El melanoma en estadio IV se define mediante el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • Cualquier T, cualquier N, M1

Opciones de tratamiento para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante

1.Inmunoterapia.
  • Inhibidores de puntos de control.
  • Interleucina-2 (IL-2).
2.Inhibidores de las señales de transducción.
  • Inhibidores de BRAF (V-raf homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino) (para pacientes con resultado positivo para la mutación de BRAF V600).
  • Inhibidores de MEK
  • Inhibidores de la multicinasa
  • Inhibidores de KIT
3.Quimioterapia.
4.Terapia paliativa local.
5.Es de suma importancia tomar en cuenta los ensayos clínicos debido a los adelantos que surgen con rapidez en la formulación de sustancias nuevas y combinaciones de sustancias diseñadas para revertir o interrumpir las vías moleculares aberrantes que sostienen el crecimiento tumoral.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para pacientes con melanoma en estadio IV y recidivante

Si bien el melanoma que se diseminó a sitios a distancia es curable en contadas ocasiones, dos abordajes mostraron beneficios clínicos al prolongar la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados: inmunoterapia (por ejemplo, ipilimumab) y la inhibición de la secuencia de proteína cinasa activada por mitógenos (PAM) (por ejemplo, con vemurafenib en pacientes cuyos tumores presentan una mutación V600 en el gen BRAF). En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) aprobó tanto el ipilimumab como el vemurafenib. Aunque ninguno parece ser curativo cuando se usa como fármaco único, hay ensayos clínicos en curso que estudian las combinaciones de estos y otros fármacos similares para prevenir la presentación de resistencia. El ipilimumab y el vemurafenib están disponibles para los pacientes recién diagnosticados y los que fueron tratados previamente.

IL-2 fue aprobada por la FDA en 1998 sobre la base de tasas de respuesta completa (RC) duraderas en una minoría de pacientes (de 0% a 8%) con melanoma metastásico previamente tratado en ochos estudios de fase I y II. En ensayos aleatorizados no se mostró mejoría en cuanto a la SG.

En 1970 se aprobó la dacarbazina (DTIC) por sus tasas de respuesta completa. Los ensayos de fase III indican una tasa de respuesta general de 10 a 20%, con RC inusual. En ensayos aleatorizados no se observó incidencia alguna en cuanto a la SG.[2,3,4,5,6] La temozolomida, fármaco alquilante oral, pareció ser similar a la DTIC (administración intravenosa) en un ensayo aleatorizado con un criterio de valoración primario de SG; sin embargo, el ensayo se diseñó a fin de mostrar superioridad y el tamaño de la muestra fue inadecuado para probar la equivalencia.[3]

Los intentos por formular regímenes combinados que incluyan quimioterapia, por ejemplo, regímenes multifarmacológicos;[7,8] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno;[9,10,11] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia;[7,12,13,14,15,16,17] no mostraron mejorías en la politerapia o en cuanto a la SG.

En subconjuntos más pequeños de melanoma, las mutaciones activantes pueden presentarse en NRAS [homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma (v-ras)] (de 15 a 20%), c-KIT (de 28 a 39% de los melanomas que surgen en piel con daño crónico por el sol o melanomas acrales y de la mucosa) y CDK4 (cinasa 4 dependiente de la ciclina) (5%), donde GNAQ muta con frecuencia en los melanomas uveales. Los fármacos elaborados para responder a las secuencias que se activan por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Se notificó que el melanoma maligno sufre una regresión automática; pero la incidencia de las regresiones completas espontáneas es inferior a1%.[18]

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos de control

Anti CTLA-4: ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la actividad del CLTA-4 al impedir la función de CLTA-4 como un regulador por disminución de la activación de las células T. Está aprobado para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico y apoyado por dos ensayos prospectivos aleatorizados internacionales, uno cada uno para pacientes no tratados y tratados.[6,19]

Pacientes tratados anteriormente. Un total de 676 pacientes previamente tratados, con enfermedad irresecable en estadio III o IV, positivos a HLA-A*0201, se incluyeron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, multinacional, divididos en 3 grupos que comparó el ipilimumab con una vacuna peptídica glicoproteica 100 (gp100) o sin esta, con la vacuna gp100 más placebo.[19] Los pacientes fueron clasificados en base a las metástasis iniciales y si tuvo o no terapia previa con IL-2. De los pacientes, 82 tenían metástasis cerebrales al comienzo. La mediana de SG fue 10 meses y 10,1 meses entre los pacientes que recibieron ipilimumab solo o con la vacuna gp100, respectivamente, comparado con 6,4 meses para pacientes que recibieron la vacuna sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,68; P <0,001; CRI = 0,66; P <0,003).

Un análisis a un año, mostró que entre los pacientes sometidos a ipilimumab, 44 y 45% de estos estaban vivos comparados con 25% de los pacientes que recibieron solo la vacuna. Los episodios adversos (EA) de grado 3 y 4 relacionados inmunológicamente se presentaron en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Estos EA mediados de forma inmune, incluyeron con mayor frecuencia, diarrea o colitis, y episodios mediados de forma endocrina (es decir, inflamación de la pituitaria) y requirieron la suspensión del tratamiento y el inicio de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides o en 4 casos, infliximab (es decir, un anticuerpo anti-factor tumoral de necrosis α. Hubo catorce defunciones relacionadas con los fármacos del estudio (2,1%) y 7 se asociaron con episodios adversos mediados de forma inmunológica.[19][Grado de comprobación: 1iA]

Pacientes sin tratamiento previo. Un ensayo multicéntrico internacional asignó al azar a 502 pacientes no tratados por enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento complementario) en un cociente de 1:1 a ipilimumab (10 mg/kg) más dacarbazina (850 mg/m2) o placebo más dacarbazina (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10 seguido por dacarbazina solamente cada 3 semanas hasta la semana 22.[6] Los pacientes con enfermedad estable o una respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de la dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas en adelante como tratamiento de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia.

Los pacientes se estratificaron según el estado de funcionamiento (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el estadio metastásico. Aproximadamente 70% de los pacientes presentaron un estado de funcionamiento según el ECOG de 0 y el resto de los pacientes presentaron un funcionamiento general de 1 según el ECOG. Aproximadamente 55% de los pacientes presentaron enfermedad de estadio M1c. La mediana de la supervivencia general fue de 11,2 meses (intervalo de confianza [IC] de 95%, de 9,4 a 13,6) contra 9,1 meses (IC de 95%, de 7,8 a 10,5). Las tasas de supervivencia calculadas en los dos grupos respectivamente fueron de 47,3% y 36,3% a 1 año; 28,5% y 17,9% a 2 años y 20,9% y 12,2% a 3 años (CRI de defunción con ipilimumab-dacarbazina, 0,72; P < 0,001). Los efectos adversos (EA) más comunes por el medicamento del estudio fueron los clasificados por problemas inmunitarios. Los efectos adversos por problemas inmunitarios de grado 3 a 4 se vieron en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más dacarbazina contra 4,4% en pacientes tratados con placebo más dacarbazina, el más común fue la hepatitis y la enterocolitis. No se presentaron defunciones en relación con los fármacos.[6][Grado de comprobación: 1iA]

Los médicos y los pacientes deben tener en cuenta que las reacciones adversas inmunomediadas pueden ser graves y letales. Se necesitan la identificación y el tratamiento tempranos, la administración posible de glucocorticoides sistémicos o de otros inmunodepresores, según la guía para el manejo de reacciones adversas inmunomediadas suministrada por el fabricante.[20]

Anti PD-1 y PD-L1

El anti PD-1 y RD-L1 son inhibidores de puntos de control inmunitario; sin embargo, estos inhiben diferentes dianas que el ipilimumab. Hay datos preliminares prometedores que sustentan el estudio del anti PD-1 frente al DTIC en un ensayo de fase III (NCT01721772).[21]

IL-2

La respuesta a los regímenes IL-2 de dosis alta por lo general oscila entre 10 y 20%.[12,13,22] Aproximadamente en 4 a 6% de los pacientes se puede lograr una remisión completa y duradera y ser supervivientes a largo plazo; estos resultados fueron la base para la aprobación de la FDA en 1998. No se han llevado a cabo ensayos en fase III confirmatorios y actualmente no hay biomarcadores pronósticos para seleccionar quién por seguro responderá al tratamiento.

Los intentos de mejorías con este tratamiento incluyeron la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (por ejemplo, linfocitos autógenos activados por IL-2 ex vivo) y linfocitos de infiltración tumoral (LIT), (por ejemplo, linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2). En un ensayo de una sola institución se indica que el tratamiento con células adoptivas (ACT) con linfocitopenia (usando ciclofosfamida más fludarabina con irradiación total del cuerpo o sin esta) seguida por transferencia de TIL autógena y la dosis alta de IL-2 puede mejorar la respuesta duradera.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo aleatorizado multicéntrico de dosis alta de IL-2 con vacuna de péptidos [gp100:209–217(210M)] o sin esta en pacientes con melanoma avanzado localmente en estadio III o estadio IV con resultado positivo a HLA*A0201 se informó un alza en la tasa de respuesta con la combinación.[24][Grado de comprobación científica:1iiDiv] Se necesitan ensayos multicéntricos de fase III potenciados para una evaluación de la SG para la validación dado que no se tiene información de que las tasas de respuesta reemplacen la SG en el melanoma.

Inhibidores de la transducción de señales

Los estudios hasta la fecha indican que tanto los inhibidores de BRAF como los de MEK (ERK activado por mitógeno [cinasa regulada por señal extracelular]) cinasa activante) pueden incidir de forma significativa en la evolución natural del melanoma aunque, como fármacos únicos, no parecen ser curativos.

Inhibidores de BRAF

Vemurafenib.

Vemurafenib, una molécula pequeña, es un inhibidor selectivo del oncógeno BRAF de administración oral que está aprobado por la FDA para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tiene resultado positivo a la mutación de BRAF V600E. No se propicia el tratamiento con vemurafenib en el melanoma con BRAF de tipo salvaje porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF pueden mejorar en lugar de regular en forma negativa la vía de la MAPK (cinasa proteica activada por mitógeno) en las células tumorales con BRAF de tipo salvaje y mutaciones de RAS corriente arriba.[25,26,27,28].

Pacientes sin tratamiento previo. La aprobación de vemurafenib se sustentó en un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se examinó a 2.107 pacientes con melanoma en estadio IIIC o IV previamente no tratado por mutación de BRAF V600 e identificó a 675 pacientes mediante la prueba de mutación cobas® 4800 para BRAF V600.[5] Los pacientes se asignaron al azar para recibir vemurafenib (960 mg oralmente dos veces por día) o dacarbazina (1000 mg/m2 por vía intravenosa [IV] cada 3 semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y la SSA.[5][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]

En el análisis provisional planificado, la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad determinó que los criterios de valoración tanto la SG como la SSC habían satisfecho los criterios predeterminados para la importancia estadística en favor de vemurafenib y recomendó que a los pacientes en el grupo tratado con dacarbazina se les permitiese cruzarse al otro grupo para la administración de vemurafenib. Se evaluó a un total de 675 pacientes en cuanto a la SG; si bien la mediana de supervivencia aún no se había alcanzado para vemurafenib y los datos eran inmaduros según los cálculos confiables de Kaplan-Meier en cuanto a las curvas de supervivencia, la SG en el grupo tratado con vemurafenib fue claramente superior a la del grupo tratado con dacarbazina. El CRI de defunción en el grupo tratado con vemurafenib fue de 0,37 (IC de 95%, de 0,26 a 0,55; P<0,001). El beneficio de la supervivencia en el grupo tratado con vemurafenib se observó en cada subgrupo predeterminado, por ejemplo, edad, sexo, estado general según ECOG, deshidrogenasa láctica en el estadio tumoral y región geográfica. El CRI de evolución tumoral en el grupo tratado con vemurafenib fue de 0,26 (IC de 95%, de 0,20 a 0,33; P<.001). La mediana calculada de la SSC fue de 5,3 meses contra 1,6 meses en los grupos tratados con vemurafenib y dacarbazina, respectivamente.

Veinte pacientes presentaron mutaciones que no fueron V-600E: 19 en V600K y 1 con V600D. Cuatro pacientes con mutación de BRAF V600K respondieron al vemurafenib.

Los EA requirieron de una modificación de dosis o interrupción en 38% de los pacientes tratados con vemurafenib y 16% de los tratados con dacarbazina. Los efectos adversos más comunes con vemurafenib fueron complicaciones cutáneas, artralgia y fatiga. Dieciocho por ciento de los pacientes manifestaron carcinoma cutáneo de células escamosas (CCE), queratoacantoma, o ambos, y fueron tratados con escisión simple. Los EA más comunes con dacarbazina fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia.

Pacientes previamente tratados. Se enroló un total de 132 pacientes con mutaciones BRAF V600E o BRAF V600K en un ensayo multicéntrico de fase II de vemurafenib, que se administró en dosis orales de 960 mg dos veces por día.[29] De todos los pacientes que participaron, 61% tenían enfermedad en estadio M1c y 49% tenían una concentración elevada de lactato-deshidrogenasa. Todos los pacientes se habían sometido previamente a uno o más tratamientos por enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses. Un Independent Review Committee (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44–62) y ocho pacientes alcanzaron una RC. La mediana de la duración de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas se hicieron evidente en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta que recibieron tratamiento por más de seis meses de tratamiento.[29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Dabrafenib

El dabrafenib es otro inhibidor selectivo BRAF, de molécula pequeña, disponible en forma oral, que también se comparó con el DTIC (1000 mg/m2 IV cada 3 semanas) en un ensayo internacional multicéntrico (BREAK-3 [NCT01227889]). Se asignó al azar a un total de 150 pacientes de melanoma irresecable en estadio lll o lV, y mutaciones BRAF V600E, en una proporción de 3:1 (dabrafenib oral, 150 mg dos veces por día o DTIC, 1000 mg/m2 IV cada tres semanas). Se permitió IL-2 como tratamiento previo por enfermedad avanzada. El criterio de valoración primario fue la SSA; evaluada por el investigador. Los pacientes pudieron cambiar de grupo en el momento de avance de la enfermedad después de la confirmación por un CIR ciego.[30]

Con 126 episodios, el CRI de la SSA fue 0,30; IC 95%, 0,18–0,53; P < 0,0001). La mediana calculada de SSA fue de 5,1 meses para el dabrafenib y 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y el cruce de los pacientes. La respuesta parcial fue de 47 versus 5% y la remisión completa (RC) fue 3 versus 2% en los pacientes que recibieron dabrafenib versus DTIC, respectivamente.[30][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papilomas, eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentaron CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide en un paciente y un melanoma nuevo en dos pacientes.[30]

Inhibidores MEK

Trametinib

El trametinib es un inhibidor selectivo del MEK1 y MEK2 de molécula pequeña disponible en forma oral. Los datos preclínicos indican que los inhibidores MEK pueden inhibir el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores BRAF con mutación de melanoma humano. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, las que a su vez activan la cinasas MAP.

Un total de 1.022 pacientes se sometieron a exámenes de detección en busca de la mutación BRAF, lo que resultó en 322 pacientes aptos (281 con V600E, 40 con V600K y 1 con ambas mutaciones).[31] Los pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 para recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia IV (DTIC 1000 mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas). Se permitió el cruce y por tanto el criterio de valoración primario fue la SSA. La SSA evaluada por el investigador fue de 4,8 meses en pacientes que recibieron trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI para la SSA o muerte 0,45; IC 95%, 0,33–0,63; P < 0,001). Todavía no se ha alcanzado la mediana de SG.

Los EA que condujeron a la interrupción de la dosis se presentaron en 35% de los pacientes en el grupo de trametinib y 22% en el grupo de quimioterapia. Los EA que llevaron a una reducción de la dosis se presentaron en 27% de los pacientes bajo trametinib y 10% de los que recibían quimioterapia. Los EA más comunes fueron erupción, diarrea, náusea, vómito y fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. La retinopatía serosa central y la oclusión de la vena retinal son poco comunes, pero serios, EA relacionados con el trametinib. No se observó durante el estudio la aparición de CCE cutáneos.

Terapia combinatoria con inhibidores de transducción de señal

La resistencia a los inhibidores de BRAF en pacientes con mutaciones BRAF V600 puede estar relacionada con la reactivación de la vía de la cinasa MAP. Datos de fase II temprana con combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK, han brindado apoyo a la prueba de esta combinación en ensayos de fase III, como el NCT01584648, el NCT01597908 y el NCT01689519.[32] La terapia combinatoria para abordar otros mecanismos de resistencia (por ejemplo, la vía de activación de la secuencia PI3K/Akt) se encuentra en estudio en ensayos de fase inicial.

Inhibidores de la multicinasa

Sorafenib.

El inhibidor de la multicinasa sorafenib tiene actividad contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y contra la vía Raf/MEK/ERK a nivel de la cinasa RAF. Este fármaco presentó actividad mínima como fármaco monoterapéutico en el melanoma y dos ensayos aleatorizados, grandes, multicéntricos, controlados con placebo, de carboplatino y taxol con sorafenib o sin este, no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea o de segunda línea.[33,34]

Inhibidores de KIT

Datos iniciales indican que los melanomas mucosos y acrales con mutaciones activadores o amplificaciones en c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores c-KIT.[35,36,37] Hay ensayos de fase II y fase III disponibles para pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV portadores de la mutación c-KIT.

Quimioterapia

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas, carmustina y lomustina, es de aproximadamente un 10 a 20%.[2,38,39,40] Las tasas de respuesta, por lo general, son breves, oscilando entre 3 y 6 meses, si bien la remisión a largo plazo es posible en un número reducido de pacientes que logran una RC.[38,40] En un ensayo aleatorizado, se comparó DTIC IV con temozolomida (TMZ), una sustancia oral que se hidroliza a la misma fracción activa que DTIC; la SG fue de 6,4 meses versus 7,7 meses, respectivamente (CRI = 1,18; IC 95% 0,92–1,52). Si bien estos datos indican similaridad entre DTIC y TMZ, no se demostró una ventaja en la supervivencia ya sea para DTIC o TMZ y, por lo tanto, la muestra de similaridad no resultó en su aprobación por parte de la FDA.[3][Grado de comprobación: 1iiA En un ensayo multicéntrico aleatorizado en el que se asignó a 859 pacientes, se comparó un régimen prolongado con aumento de dosis de TMZ con DTIC (NCT00091572). No se observó mejoría en la SG o la SSA en el grupo de TMZ, y esta dosis y régimen dio como resultado más toxicidad que la dosis estándar con el DTIC como sustancia única.[41][Grado de comprobación: 1iiA]

En el diseño de dos ensayos aleatorizados recientes de fase III con pacientes de melanoma metastásico sin tratamiento previo, se incluyó DTIC en el grupo de tratamiento estándar. El vemurafenib (en melanoma mutante BRAF V600) y el ipilimumab mostraron una SG superior en comparación con el DTIC en dos ensayos separados.

Otras sustancias con actividad medianamente regular como sustancias únicas incluyen los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[38,39]

Terapia paliativa local

El melanoma metastásico hasta sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea o, a veces, el cerebro pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[15,16,17]

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[42,43] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.) Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico en fase I y II (MCC-11543) evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.

Bioquimioterapia

En un metanálisis publicado con 18 ensayos aleatorizados (15 de ellos con información acerca de la supervivencia) en los que se compararon la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón o con IL-2), no demostraron efectos sobre la SG.[44][Grado de comprobación:1iiA]

Otras opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio IV y melanoma recidivante

1.Inmunoterapia, como el anti-PD-1 y vacunas.
2.Inhibidores de la transducción de señales, como el P13K (fosfoinosítido 3-quinasa) y Akt (inhibidores de la proteína cinasa B).
3.Angiogénicos. Los datos preclínicos indican que el incremento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF.[45]
4.Inyecciones intralesionales, por ejemplo, virus oncológicos.
5.Resección quirúrgica completa de todo el tumor viable a diferencia del mejor tratamiento médico.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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30. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine in patients with BRAFV600E-mutated melanoma. [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 15): A-LBA8500, 2012.
31. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al.: Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367 (2): 107-14, 2012.
32. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 367 (18): 1694-703, 2012.
33. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380 (9839): 358-65, 2012.
34. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al.: Phase III trial of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 31 (3): 373-9, 2013.
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Modificaciones a este sumario (05 / 24 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el melanoma

Se añadió una subsección sobre Factores de riesgo.

Clasificación celular y molecular del melanoma

Se revisó el texto para indicar que la identificación de las mutaciones activantes en la secuencia de proteína cinasa activada por mitógenos (PAM) dio lugar a la definición de subtipos moleculares de melanoma y proporcionó posibles dianas farmacológicas.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Se revisó el texto para indicar que en ensayos aleatorizados, controlados prospectivos con ambos fármacos no se mostró un aumento en la supervivencia general (SG) cuando se le comparó con la observación sola (se citó a Kirkwood et al. y a Eggermont et al. como referencias 9 y 10, respectivamente). También se añadió texto sobre los tratamientos que tuvieron un efecto en la SG en los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica que se encuentran en evaluación como tratamiento adyuvante en ensayos clínicos, como NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.

Se añadió texto para indicar que estos fármacos solos son curativos en escasas ocasiones, pero en los ensayos clínicos que los incorporan, se estudian combinaciones en un esfuerzo para prevenir la resistencia farmacológica. También se añadió texto sobre los ensayos clínicos que estudian terapias dirigidas en subgrupos más pequeños de pacientes.

Melanoma en estadio III

Se añadió texto para indicar que hay ensayos de tratamiento aleatorizados, prospectivos y multicéntricos que mostraron que las dosis altas de interferón α 2b e interferón pegilado no mejoran la SG y que las sustancias que mostraron mejorar la SG en pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se encuentran en estudio en ensayos clínicos de tratamiento adyuvante para pacientes de riesgo alto de recaída tras la resección quirúrgica del tumor. Estos ensayos son: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.

Melanoma en estadio IV y recidivante

Se añadió texto para incluir a los inhibidores de punto de control en la lista de opciones de tratamiento.

Se revisó el texto para indicar que si bien el melanoma que se diseminó a sitios a distancia es curable en contadas ocasiones, dos abordajes mostraron beneficios clínicos al prolongar la SG en ensayos aleatorizados: la inmunoterapia y la inhibición de la secuencia de cinasa PAM; se agregó que en 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. aprobó tanto el ipilimumab como el vemurafenib. También se añadió que aunque ninguno parece ser curativo cuando se usa como fármaco único, hay ensayos clínicos en curso que estudian las combinaciones de estos y otros fármacos similares para prevenir la presentación de resistencia; asimismo, el ipilimumab y el vemurafenib están disponibles para los pacientes recién diagnosticados y aquellos que fueron tratados previamente.

Se añadió una subsección nueva sobre Anti-PD-1 y PD-L1.

Se añadió texto para indicar que la terapia combinatoria para abordar otros mecanismos de resistencia se encuentra en estudio en ensayos de fase inicial.

Se añadió a Hauschild et al. y a Flaherty et al. como referencias 33 y 34, respectivamente.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Melanoma son:

  • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
  • Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, "El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]".

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como "estándar" o "bajo evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Última revisión: 2013-05-24

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