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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas

Información general

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información más específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y la misma oportunidad se les ofrece a la mayoría de los pacientes o sus familiares. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 58% en niños menores de 15 años y de menos de 20% a aproximadamente 40% en adolescentes de 15 a 19 años de edad.[1] Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Leucemias mieloides en niños

Aproximadamente 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas.[3] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) así como los síndromes mielodisplásicos.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitor, la cual muestra una disminución en la tasa de autodestrucción al igual que una diferenciación aberrante. Estos acontecimientos conllevan un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe de incluir más de 20% de blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se observó en secciones subsiguientes.

La LMC representa el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez aunque representa solamente de 10 a 15% de la leucemia mieloide en la niñez.[3] A pesar de que la LMC se diagnostica en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años de edad o más. La LMC se considera una panmielopatía clonal la cual incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC se caracteriza casi siempre por la presencia del cromosoma Filadelfia, una traslocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t[9;22)) que resulta en la fusión de los genes BCR y ABL. Otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera y la trombocitosis esencial son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más común que se observa en niños menores. La LMMJ se manifiesta a una mediana de edad de 1,8 años y característicamente se presenta con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea con un número alto de leucocitos y mayor número de monocitos circulantes.[4] Además, los pacientes suelen tener hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (FECGM), monosomía 7y mutaciones de las células leucémicas en un gen que está afectado por la señalización de la vía de RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[4,5]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Cabe destacar que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos dentro de los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente megacarioblásticos y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1.[6,7] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas aparte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede predecir un aumento en el riesgo de presentar LMA más tarde.[8] Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y el TMT, eventualmente presentan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados dentro de los tres primeros años de vida.[7,8] En 10 a 20% de los niños afectados se presenta muerte temprana debido a complicaciones relacionadas con un TMT.[8,9] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad temprana.[8]

Los síndromes mielodisplásicos en niños representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar de que la mayoría de los pacientes tiene médula ósea normocelular o hipercelular sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, dificultando la distinción entre la anemia aplásica y la LMA con número bajo de blastocitos.

Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la aparición de la LMA. Una tasa de concordancia alta de LMA en los gemelos idénticos se cree que se debe en gran medida al hecho de compartir la circulación y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[10,11,12] Hay un riesgo de 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos padezcan leucemia, hasta los 6 años de edad, después de esa edad el riesgo no es marcadamente superior al de la población general.[13,14] La presentación de la LMA también se relacionó con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, defectos en la reparación del ADN, alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas. (Ver la siguiente lista de síndromes genéticos hereditarios o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides malignas).

Lista de síndromes genéticos hereditarios o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides

  • Síndromes hereditarios
    • Desajustes cromosómicos:
      • Síndrome de Down.
      • Síndrome de monosomía familiar 7.
    • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
      • Anemia de Fanconi.
      • Disqueratosis congénita.
      • Síndrome de Bloom.
    • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
      • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
      • Síndrome de Shwachman-Diamond.
      • Anemia de Diamond-Blackfan.
      • Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA.
      • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
      • Síndrome de la línea germinal CBL (en especial en la LMMJ).
  • Síndromes adquiridos
    • Anemia aplásica grave.
    • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
    • Trombocitopenia amegacariocítica.
    • Monosomía adquirida 7.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.
3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2013.
4. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.
5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.
6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.
7. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.
8. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.
9. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.
10. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.
11. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.
12. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.
13. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.
14. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el Grupo de Cooperación FAB.[1,2,3,4,5] Este sistema clasifica la LMA en los siguientes subtipos principales que esencialmente se basan en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastocitos leucémicos no deben mostrar características morfológicas o histoquímicas específicas de la LMA o de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down.[8]
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular.la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente a otros subtipos de LMA. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).
  • M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: LMoA sin diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastocitos se confunden morfológicamente con los linfoblastos. Habitualmente los blastocitos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50 y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB es una excepción dado que entre 70 y 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido retinoico más quimioterapia.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

En 2002, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) y aquellos con traslocaciones MLL, las cuales de manera colectiva constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, fueron clasificados como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó los requisitos en cuanto al porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que padecían de LMA.[9,10,11] En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación LMA, y por primera vez incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[12] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS sobre leucemia mieloides). Dicho sistema de clasificación con base genética vincula la clase de LMA con los resultados y provee información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS para la LMA

  • LMA con anomalías genéticas recidivantes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA/ETO).
    • LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFB-MYH11.
    • Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11-12), PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
    • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
    • LMA con NPM1 mutado.
    • LMA con CEBPA mutado.
  • LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.
  • Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.
  • LMA no especificada de otra manera:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia aguda mielomonocítica.
    • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
    • Leucemia aguda eritroidea.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria.
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.
  • Neoplasma celular dendrítico plasmacitoide blástico.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, el ácido Schiff periódico (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo remplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímicaa

M0 AML, APL (M1-M3) AMML (M4) AMoL (M5) AEL (M6) AMKL (M7) ALL
LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido Schiff periódico.
a Para mayor información sobre el sistema de clasificación morfológico-histoquímica para la LMA, consultar la sección de este sumario sobreClasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB).
b Estas reacciones se inhiben con fluoruro.
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas no específicas              
  Cloroacetato - + + ± - - -
  Acetato de alfanaftol - - +b +b - ±b -
Negro de Sudán B - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se definió anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de diversos determinantes del conglomerado (DC), consideradas como relativamente específicas del linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[13,14,15] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[13,14]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[16] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[17]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide.[18,19,20] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[21,22,23] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.

El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[23,24]

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMSa

Afección Definición
NOS = sin otra especificación; OMS = Organización Mundial de la Salud.
a Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[24]Obtenido de la página de Internet del Haematologica/the Hematology Journalhttp://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la translocación (9;22) del reordenamientoBCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento t(v;11q23);MLL Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la que los blastocitos también tienen la translocación que implica al genMLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, NOS Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan alBCR-ABL1o alMLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, NOS Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para T y linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan alBCR-ABL1o alMLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, NOS—tipos poco frecuentes Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes, B y T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden a dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales, en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[18] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras.[18] En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden evolucionar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[19,20,25] aunque no resulte claro el tratamiento óptimo de los pacientes.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos porque las anomalías son marcadores importantes de diagnóstico y pronóstico.[26,27,28,29,30,31] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21) con M2, t[15;17) con M3, inv[16) con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t(1;22) con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es afectado por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [IFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[32] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niños con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna.[33,34] El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes dentro de cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para el desarrollo de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comúnmente en genes de la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[35] Las alteraciones genómicas tipo II comprenden las traslocaciones y las mutaciones comunes de un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

A continuación se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según el uso clínico que identifican los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.

Las anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable comprenden las siguientes:

  • t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO (RUNX1T1) en el cromosoma 8. La traslocaciones de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[36,37] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[26,38] Estos niños tienen un desenlace más favorable en comparación con los niños con LMA se caracterizan mediante cariotipos normales o complejos [26,39,40,41] con supervivencia general de 5 años (SG) en la gama de 80 a 90%.[29,30]
  • inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. La traslocaciones de inv(16) se relaciona con el subtipo M4Eo de FAB.[42] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA [26,39,40,41] con una SG a cinco años de aproximadamente 85%.[29,30] Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niños con LMA.[29,30]
  • t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. La traslocaciones de t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y la LPM.[43] Otras traslocaciones mucho menos comunes del receptor α del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t(11;17) con el gen PLZF).[44] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad menor al ácido transretinoico.[43,44] La LPA representa aproximadamente 7% de los niños con LMA.[30,45]
  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relacionó con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[46] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[47] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones por duplicación en tándem interna de FLT3 en adultos y adultos jóvenes.[47,48,49,50,51,52]

    Los estudios en niños con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 cuando estos se comparan con los adultos que presentan citogenética normal. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años de edad.[34,53,54,55] Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal.[34,54,55] En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia para el pronóstico de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD, si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DTI,[54,56] en otros estudios se mostró la falta de incidencia de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.[34,55]

  • Mutaciones del CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presentan en un subconjunto de adultos y niños con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA.[51,57] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[51,57] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA que no es un mutante de LMA de un solo alelo tuvo independientemente un pronóstico favorable.[58,59,60]

    Las mutaciones de CEBPA se presentan en aproximadamente 5 a 8 % de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con M1 o M2, según FAB; 70 a 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predicen una mejoría marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios en adultos.[61,62] Aunque en un estudio grande ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA,[61] en un segundo estudio se observó un desenlace inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[62] Sin embargo, una cantidad muy pequeña de niños con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos en estos dos estudios (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia para el pronóstico de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niños es prematura.[61]

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable comprenden las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que afectan al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7).[26,38] Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA pediátrica, respectivamente, y también tienen pronóstico precario en niños.[29,38,63,64,65] Anteriormente, los pacientes con del(7q) también se consideraron en riesgo alto de fracaso ante el tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico precario para del(7q) y la monosomía 7.[31] Sin embargo, los resultados en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niños con LMA.[30,65] La presencia del del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (es decir, inv(16), t(8;21)).[26,65,66]
  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[26,38,67] pero son muy poco frecuentes en niños (<1% de casos pediátricos de LMA).[29,40,68]
  • Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación DTI de FLT3 parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[69] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto.[70,71] Las mutaciones DTI de FLT3 también confieren pronóstico precario en niños con LMA.[56,72,73,74,75,76] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niños menores de 10 años de edad, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[74,75,77] Se notificó que un tamaño mayor del segmento DTI del FLT3 está relacionado con un resultado más precario.[78]

    La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona sólidamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[73,79,80] Aún no se determinó si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA bajo tratamientos modernos que incluyen ácido retinoico.[80,81,82,83]

    Se identificaron asimismo mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[70,74,84] si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[73,79,81,82] No queda clara la importancia para el pronóstico de esta mutación en la LPA, si bien coeficiente de mutante a alelo del tipo silvestre mayor o igual a 0,5 puede relacionarse con un resultado más precario.[85]

Otras anomalías moleculares observadas en la LMA pediátrica comprenden las siguientes:

  • Reordenamientos del gen de la MLL: las traslocaciones de las bandas cromosómicas 11q23 con afectación al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[86] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). Las traslocaciones más comunes, que representa 50% aproximadamente de los casos de MLL reordenado en la población pediátrica de LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen AF9.[87] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones tienen una mediana de edad al momento de presentación inferior a los 5 años.[87] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores al momento de presentación (12 años y 9 años, respectivamente).[87]

    Por lo general, según los informes, el resultado en los pacientes con LMA de novo y la reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes con LMA.[26,29,87,88] Sin embargo, el gen de MLL puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente repercute en el pronóstico según lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, en el que se evaluaron a 756 niños con LMA de reordenamiento de MLL u 11q23.[87] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todas las LMA con reordenamiento de MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una SSC a 5 años de 92%. Mientras que los informes provenientes de ensayos clínicos solos, han notificado de manera variable pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[26,29,87,89,90,91]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL parecen tener resultados precarios. Por ejemplo, casos con translocación t(10;11) constituyen un grupo de riesgo alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[26,30,92] Algunos casos con el (10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10/MLLT10 en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión del MLL con ABI1 en el 10p11.2.[93,94] En el estudio retrospectivo internacional se determinó que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente un año, cuentan con 5 años de SSC en el rango de 20 a 30%.[87] Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también muestran un resultado precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29% respectivamente, en el estudio retrospectivo internacional.[87] Un estudio de seguimiento del grupo colaborativo internacional mostró que las anomalías citogenéticas adicionales influyeron aún más en los resultados de los niños con translocaciones MLL, con cariotipos complejos y trisomía 19 que predice un resultado precario y trisomía 8 que predice un resultado más favorable.[95]

  • t(6;9): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214.[96] Este subgrupo de LMA se relacionó con un pronóstico precario en adultos con LMA [96,97,98] y se presenta infrecuentemente en niños (cerca de 2% de los casos de LMA). Este subtipo parece conllevar un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños.[29]
  • t(1;22): el de t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1% de la LMA pediátrica) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[29,99,100,101] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiesta en lactantes y es poco habitual en niños con síndrome de Down que padecen de LCMA.[99,101]En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[102,103] También se notificaron casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en ausencia de t(1;22).[101] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con un pronóstico precario, si bien se observaron supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[101,104]
  • 12p: las aberraciones detectables citogenéticamente en el brazo corto del cromosoma 12 son poco comunes en pacientes pediátricos con LMA no seleccionados (de 2 a 4%) y parecen predecir un desenlace precario.[29,30]

    Un subconjunto de pacientes con anomalías en 12p tienen el de t(7;12)(q36;p13) que afecta a ETV6 en el cromosoma 12p13 y a HLXB9 en el cromosoma 7q36.[105] Esta alteración ocurre prácticamente de manera exclusiva en niños menores de 2 años de edad, es mutuamente excluyente con reordenamiento de MLL y conlleva un riesgo alto de fracaso terapéutico.[29,30,34,106,107]

  • de NUP98/NSD1: el de NUP98/NSD1, que suele ser críptica citogenéticamente, produce la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[108,109,110,111,112] Esta alteración ocurre en aproximadamente 4% de los casos pediátricos de LMA.[108,109,110,111,112] No se observaron casos de NUP98/NSD1 en niños menores de 2 años de edad,[110,112] y presentaron en un estudio una concentración de leucocitos alta (RGB) (mediana de 147 × 109 /L en un estudio).[112] Gran parte de los casos de NUP98/NSD1 en la LMA no muestra aberraciones citogenéticas,[108,112] si bien en algunas se observa del(5q).[110,111] Un alto porcentaje de casos de NUP98/NSD1 (91% en un estudio) tiene FLT3-ITD.[112] La presencia de NUP98/NSD1 predijo independientemente un pronóstico precario y los niños con NUP98/NSD1 AML tuvieron un riesgo alto de recidiva con una SSC a 4 años de casi 10%.[112]
  • Mutaciones de RAS: aun cuando las mutaciones en RAS se identificaron en aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con LMA, la importancia para el pronóstico de estas mutaciones no se mostró claramente.[34,113,114,115] Las mutaciones en NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones en KRAS en casos pediátricos de LMA.[34,35] Las mutaciones en RAS se presentan con frecuencia similar en todos los subtipos de alteraciones tipo II con la excepción de LPA, en los cuales las mutaciones en RAS se observan en contadas ocasiones.[34]
  • Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se presentan en aproximadamente 5% de casos de LMA, pero en 10 a 40% de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[34,35,116,117] La presencia de mutaciones activantes en KIT en adultos con este subtipo de LMA parece indicar un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones en KIT.[117,118,119] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT que se presentan en la LMA pediátrica con factor de unión central,[116,120,121,122] si bien en el estudio pediátrico más grande notificado a la fecha no se observó importancia para el pronóstico de las mutaciones en KIT.[123]
  • Mutaciones del GATA1: las mutaciones del GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[124,125,126,127] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA ni tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[126,127]GATA1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[128] Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al disminuir la expresión de citidina deaminasa, lo cual posiblemente explica el resultado superior en los niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[129]
  • EVI1: se observó la expresión alta de EVI1 en el cromosoma 3q26 en casi 10% de los adultos con LMA y, al igual que inv(3)/t(3;3), se relaciona con pronóstico precario.[130] Algunos casos de LMA en adultos con expresión alta EVI1 tienen inv(3)/t(3;3), pero no es así en la mayoría de los casos con expresión alta de EVI1.[130,131] La expresión alta está prácticamente ausente en casos con citogenética favorable, pero es común en casos con monosomía 7 y en casos con reordenamiento del gen MLL.[130,131] En casi 10% de los niños con LMA se identificó sobreexpresión de EVI1, principalmente casos con reordenamiento del gen MLL, monosomía 7 o M6/M7 según FAB.[68] De manera similar a los adultos, la sobreexpresión de EVI1 fue mutuamente excluyente con LMA de factor de ligación central y tuvo pronóstico precario.[68]
  • Mutaciones del WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedos de cinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[132,133,134,135] La mutación ha mostrado en algunos [132,133,135] pero no todos,[134] los estudios, ser un factor pronóstico independiente de una peor supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia general entre los adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones del WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[136,137] Los casos con mutaciones WT1 son comunes entre los niños con citogenética normal y DTI de FLT3, pero son menos comunes en menores de 3 años de edad.[136,137] En análisis univariados, las mutaciones del WT1 son indicativas de un resultado más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de las mutaciones del WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con la DTI de FLT3.[136,137] En el mayor estudio sobre las mutaciones del WT1 en los niños con LMA se observó que los niños con mutaciones del WT1 en ausencia de DTI de FLT3 presentaron resultados similares a los de los niños sin mutaciones del WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto del WT1 y como de DTI de FLT3 presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[136]
  • Mutaciones de DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA, encontrándose virtualmente ausente en pacientes con citogenética favorable pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con citogenética de riesgo intermedio.[138] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[138,139,140] Las mutaciones de DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[141]
  • Mutaciones de IDH1 y IDH2: Las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifica la deshidrogenasa isocitrato, se presentan en aproximadamente 20% de adultos con LMA,[142,143,144,145,146] y aumentan en pacientes con mutaciones de NPM1.[143,144,147] Las mutaciones específicas que ocurren en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[148,149] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con pérdida de las mutaciones funcionales en TET2.[147] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA pediátrica, con una manifestación en 0 a 4% de los casos.[141,150,151,152,153,154] No hay indicación de un efecto de pronóstico negativo para las mutaciones de IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[150]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[155,156] En adultos, los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[156,157,158,159]

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008.[160] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la OMS de los SMD

  • Citopenia resistente con displasia unilinaje:
    • Anemia resistente.
    • Neutropenia resistente.
    • Trombocitopenia resistente.
  • Anemia resistente con sideroblastos en anillo.
  • Citopenia resistente con displasia multilinaje.
  • Anemia resistente con exceso de blastocitos.
  • SMD con del aislado (5q).
  • SMD no clasificable.
  • SMD infantil:
    • Entidad provisional: citopenia resistente infantil.

      Se indica que la citopenia resistente infantil se reserva para niños con SMD que tienen menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea junto a citopenia persistente y displasia También se señala en la nueva clasificación de la OMS que la citopenia resistente infantil, a diferencia del SMD en adultos, por lo general está caracterizada por hipocelularidad de la médula ósea, lo cual suele dificultar la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de insuficiencia medular.

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos

  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
  • Leucemia mieloide crónica atípica, negativa al BCR-ABL1 (LMCa).
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
  • Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
    • Entidad provisional: anemia resistente con sideroblastos en anillo y trombocitosis .

      Cabe destacar que la anemia resistente con sideroblastos en anillo tiene mutaciones de JAK2V617F en 50 a 60% de los casos.[161]

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1

  • Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento de PDGFRA.
  • Neoplasia mieloide con reordenamiento de PDGFRB.
  • Neoplasias linfoides y mieloides con anomalías de FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [160] se resumen en el cuadro 3.

Cuadro 3. Hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

CRDU (incluye AR, NR y TR) ARSA CRDM AREB-1 AREB-2 SMD-NC del(5q)
PE = precursores eritroides; SMD-NC = síndromes mielodisplásicos no clasificables; ML = multilinaje; AR = anemia resistente; AREB = anemia resistente con exceso de blastocitos; ARSA = anemia resistente con sideroblastos en anillo; CRDM = citopenia resistente con displasia multilinaje; CRDU = citopenia resistente con displasia unilinaje; NR = neutropenia resistente; TR = trombocitopenia resistente; UL = unilinaje.
a En ocasiones se puede observar bicitopenia. Los casos de pancitopenia se deben clasificar como SMD-NC.
b Cuando se acompaña de una anomalía citogenética considerada como dato probatorio de sospecha de un diagnóstico de SMD.
c Los casos de anillos de Auer, <5% mieloblastos en la sangre y <10% en la médula espinal se deben clasificar como AREB-2.
d Si el porcentaje de mieloblastos en la médula es <5% pero hay de 2 a 4% de mieloblastos en la sangre, la clasificación diagnóstica es AREB-1. Los casos de CRDU y CRDM con 1% de mieloblastos en la sangre se deben clasificar como SMD-NC.
Citopenia(s) Unicitopenia o bicitopeniaa   + + + +  
Anemia   +         +
Plaquetas             Normal a elevada
Displasia de médula ósea       UL o ML UL o ML    
  eritroide   +          
  mieloide ≥10% en 1 linaje mieloide   ≥10% en 2 linajes mieloides     <10% en ≥1 linaje mieloideb  
  megacariocítica             Normal a elevada con núcleos hipolobulados
Batones de Auer (sangre o médula ósea)     Ninguno Ninguno ±c   Ninguno
Sideroblastos en anillo <15% de EP <15% de EP ± 15%        
Blastocitos periféricos Infrecuentes o ninguno (<1%)d Ninguno Infrecuentes o ninguno (<1%)d <5%d 5%–19% (≤1%)d Infrecuentes o ninguno (<1%)
Blastocitos de la médula ósea <5% <5% <5% 5%–9%d 10%–19% <5% <5%
Monocitos periféricos     <1 x 109 /L <1 x 109 /L <1 x 109 /L    
Anomalía citogénica             del(5q) aislado

La anemia resistente con anillo en sideroblastos es poco frecuente en niños, mientras que la anemia resistente y la anemia resistente con exceso de blastocitos son más comunes. El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [162,163,164] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de menores de 4 años con mielodisplasia en el momento del diagnóstico tendrá monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El International Prognostic Scoring System se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos menor de 5% y recuento plaquetario mayor a 100 x 109 /L mejoraron la supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario mayor de 40 x 109 /L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ.[165] Estos resultados indican que el SMD y la LMMJ en niños pueden ser trastornos marcadamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben tratarse con trasplante autógeno hematopoyético de células madre.[166,167] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del International Prognostic Scoring System.[168] Un enfoque pediátrico para la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, aún resta evaluar prospectivamente la utilidad de esta clasificación en la práctica clínica.[11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenética y una adaptación pediátrica de la OMS para el SMD/TMP ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores para clasificar de manera eficaz el SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[169] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para el SMD/TMP en la niñez.[11]

Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

La LMMJ es un tipo de leucemia inusual que se presenta con una frecuencia casi diez veces menor a la de la LMA en la infancia.[167] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, por lo general (con una mediana de 1,8 años de edad) y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes al momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[170] En niños que presentan las características clínicas indicativas de LMMJ se utilizan los criterios actuales para el diagnóstico definitivo de la siguiente manera:[171]

Cuadro 4. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
Ausencia del gen de fusiónBCR/ABL1 Mutación somática enRASoPTPN11 Recuento leucocitario >10 × 109 /L
>1 × 109 /L monocitos circulantes Diagnóstico clínico de mutación del gen NF1 oNF1 Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula ósea Monosomía 7 Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e   Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
    Hipersensibilidad a FECGM
FECGM = factor estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos.
a Criterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
b Incorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes que asistieron al Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[172]Las mutaciones deCBLse descubrieron al cabo del simposio y deben ser sometidas a examen de detección en la investigación exhaustiva de un paciente son sospecha de LMMJ.[173]
c Los pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1 pero no necesitan satisfacer los criterios de la categoría 3.
d Los pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
e Cabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará esplenomegalia pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia dentro de varias semanas o meses de la presentación inicial.

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y señal activada RAS tras las mutaciones en varios componentes de esta vía que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11.[174,175,176] Las mutaciones de ubiquitina ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ,[177,178] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[179,180] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[179] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más tarde en la vida padecen de vasculitis.[179] Las mutaciones CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones RAS/PTPN11.[177] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría (20 a 25%) muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[163,170,179,181,182]

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Información sobre los estadios

En la actualidad no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estos trastornos que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no son sometidos a quimioterapia sistémica, invariablemente contraen LMA al cabo de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos, ovarios o la piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los bebés que en los niños mayores con LMA.[1]

Diagnóstico reciente

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos de LMA del Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña. También se diagnostica con la biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, se debe considerar que los niños que tienen una t(8;21) y menos de 20% de blastocitos en la médula presentan LMA en lugar de síndrome mielodisplásico.[2]

Remisión

En los Estados Unidos, la remisión se define como el recuento de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos, diferencial y recuento de plaquetas) que se eleva a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad en el sistema nervioso central u otros sitios extramedulares La médula hipoplásica suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, con la excepción de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión en la LPA. Adicionalmente, la recuperación precoz de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlación con los hemogramas, cuadro clínico y análisis citogenético/molecular para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA.[3] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente una semana.[1]

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Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA)

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se están analizando enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha mostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al SNC no es necesaria en los pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por ejemplo, los ensayos en curso del Children's Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros dos cursos de quimioterapia de intensificación.[3,4]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA dado que dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron mostrar el beneficio de la quimioterapia de mantenimiento.[5,6] La excepción a esta generalización es la leucemia promielocítica aguda (LPA), para la cual el tratamiento de mantenimiento mostró mejorar la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general (SG).[7]

El tratamiento de la LMA se suele relacionar con mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones conexas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FECGM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave pero no repercute en el resultado final.[8] Prácticamente todos los ensayos aleatorizados en adultos de los factores de crecimiento hematopoyéticos (FECGM y FECG) han mostrado una reducción marcada del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[9,10,11,12] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto en la mortalidad.[8] El estudio BFM 98 confirmó la ausencia de beneficio en el uso del FECG en un ensayo aleatorizado pediátrico de LMA.[13]

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad debe ser coordinada por especialistas en oncología pediátrica y debe suministrarse en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de sostén (por ejemplo, para administrar productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; brindar terapia pediátrica intensiva y para proporcionar apoyo emocional y al desarrollo adecuado). Aproximadamente la mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de una tasa de mortalidad por inducción de 4%.[3] Con el aumento de las tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, antraciclinas, es fundamental continuar la vigilancia de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al TCMH aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[14]

Factores pronóstico en la leucemia mieloide aguda infantil

Se han identificado los factores pronóstico en la LMA infantil y se pueden clasificar de la siguiente manera:

  • Edad: varios informes publicados desde 2000 han determinado que tener una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[4,15,16,17,18] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen un desenlace un tanto más precario que los niños menores.

    Se dice que los lactantes han presentado una supervivencia a 5 años cerca del 50%, aunque con creciente aumento de toxicidad cuando se los trata con un régimen para LMA estándar.[19]

  • Raza/origen étnico: en ambos estudios, el del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y los COG-2961 (CCG-2961), los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroestadounidenses e hispanos.[17,20] La tendencia entre los niños afroestadounidenses a tener tasas de supervivencia menores en comparación con los niños caucásicos se observó también en los niños tratados en ensayos clínicos para la LMA en el St. Jude Children's Research Hospital.[21]
  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el desenlace es generalmente favorable.[22] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones supera 80%) en los niños de 4 años de edad o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[23,24]
  • Índice de masa corporal: en el estudio del COG-2961 (CCG-2961) la obesidad (masa corporal superior a 95 percentiles para la edad) predijo una supervivencia inferior.[17,25] La supervivencia inferior se atribuyó a mortalidad temprana por el tratamiento, debida principalmente a complicaciones por infección.[25]
  • Recuento de glóbulos blancos (RGB): el RGB al momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente ser inversamente proporcional a la supervivencia.[4,26,27]
  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido retinoico total en combinación con la quimioterapia.[28,29,30] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[22,31] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,32] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, se relacionó con un resultado precario.[33]
  • Enfermedad del SNC: El compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica sobre la base de la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como a continuación:
    • SNC1: LCR negativo en cuanto a blastocitos en la citospina, independientemente del conteo de GB en LCR.
    • SNC2: LCR con menos de cinco CGB/μl y citospina positiva a los blastocitos.
    • SNC3: LCR con menos de cinco CGB/μl y citospina positiva a los blastocitos.

    En aproximadamente 13% de los niños con LMA se observó enfermedad del SNC2, y enfermedad del SNC3 en 11 a 17% de los niños con LMA.[34,35]

    La presencia de enfermedad del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no mostró afectar la supervivencia en general; sin embargo, podría estar relacionado con un aumento en el riesgo de recaída aislada en el SNC.[36]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides de este sumario). Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas CEBPA y NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y ITD de FLT3 con proporción alélica alta.[37]
  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento, que por lo general se mide luego del primer curso de terapia de inducción, predice el resultado y puede ser evaluada ya sea mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[26,38] por análisis citogenético [39] o por técnicas más sofisticadas para determinar si hay enfermedad residual mínima (ERM).[40,41,42] Grupos múltiples han mostrado que el índice de ERM luego de un curso de tratamiento de inducción, es un factor pronóstico independiente.[40,42,43]

    Los enfoques moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT]) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA pediátrica y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. Sin embargo, se alcanzaron logros con estos enfoques como queda manifiesto en la demostración de que la persistencia en el producto de fusión PML-RARA en la LPA se vincula en gran medida con un riesgo alto de recidiva y que una intervención terapéutica temprana antes de la recaída morfológica podría mejorar el desenlace.[44,45] De manera similar, la detección cuantitativa de la RT-RCP de las transcripciones de la fusión AML1-ETO, puede predecir de manera eficaz riesgos más altos para los pacientes en remisión clínica.[46,47,48] Otras alteraciones moleculares como las mutaciones NPM1[49] y las transcripciones de la fusión CBFB-MYH11[50] también han sido empleadas de forma exitosa como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de EMR y para estas alteraciones los índices de EMR han mostrado importancia pronóstica. Se mostró que la presencia de DTI de FLT3 fue discordante entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando su presencia persiste, puede ser útil en la detección de la leucemia residual.[51]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos según la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se mostró que la EMR según la citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[40] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica como la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento.[42,43,52]

Sistemas de clasificación de riesgo bajo evaluación clínica

La clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en el estudio de COG-AAML1031 se basa en la citogenética, los marcadores moleculares y la posinducción I de la ERM, con la división de los pacientes en un grupo de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:

El grupo de riesgo bajo representa cerca de 73% de los pacientes, tiene una supervivencia general prevista de aproximadamente 75% y se define de la siguiente manera:

  • Mutaciones en Inv(16), t(8;21), nucleofosmina (NPM) o mutaciones en CEBPA con cualquier estado de ERM.
  • La citogenética de riesgo estándar con ERM negativa al final de la inducción I.

El grupo de riesgo alto representa el restante 27% de los pacientes, tiene una supervivencia general prevista de aproximadamente 35% y se define de la siguiente manera:

  • FLT3/ITD+ de alta proporción alélica con cualquier estado de la ERM.
  • Monosomía 7 con cualquier estado de la ERM.
  • del(5q) con cualquier estado de la ERM.
  • La citogenética de riesgo estándar con ERM positiva al final de la inducción I.

Al grupo de riesgo alto se le ofrecerá un trasplante a la primera remisión del donante más apropiado. A los pacientes en el grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante a la segunda remisión completa.[52,53]

Referencias:

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, la tasa de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1,2,3,4,5] Las tasas de inducción a la remisión en general son de aproximadamente 85 a 90%, y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico están en el rango de 45 a 55%.[2,3,4,5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o peor que los resultados generales para la población en general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad debe ser coordinada por especialistas en oncología pediátrica y debe suministrarse en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de sostén (es decir, para administrar productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; brindar terapia pediátrica intensiva y para proporcionar apoyo emocional y al desarrollo adecuado).

Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[5] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa (RC) suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser alta.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,6,7] En el ensayo de United Kingdom Medical Research Council (MRC) 10 se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de recisión o en la supervivencia sin enfermedad.[8]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,6,7] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona mitoxantrona.[9,10] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona es superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA. El estudio AML-BFM-93 del Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) alemán evaluó la citarabina con el etopósido, ya sea con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE) y observó una SSC y supervivencia general similares en ambos tratamientos de inducción.[7,9] El ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA, en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[10,11] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción en el riesgo de recidiva, pero el aumento en la tasa de mortalidad por el tratamiento observado para los pacientes tratados con MAE no produjo diferencias marcadas en la supervivencia sin enfermedad o la supervivencia general, en comparación con ADE.[11] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los pacientes pediátricos.[10] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. El estudio CCG-2891 mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de solo seis días) resultó en una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diez días[6] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2–3 g/m2 /dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar,[12,13] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina.[14] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la dosis alta de citarabina en comparación con la dosis estándar de citarabina cuando se usó durante el tratamiento de inducción.[15]

El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FECG) durante el tratamiento de inducción en la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos de la mielodepresión prolongada.[16,17] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FECG o de FECGM [16] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad por el tratamiento o la supervivencia general.[16] Un estudio aleatorizado en niños con LMA que evaluaba el FECG administrado después de la quimioterapia de inducción mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[18] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del FECG con defecto de diferenciación.[19] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (clofarabina más Citarabina contra tratamiento de inducción convencional y un estudio de trasplante de linfocitos citotóxicos en LMA recientemente diagnosticada): el St. Jude Children's Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. Este ensayo compara dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) a clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan vía morfología y citometría de flujo (MRD) al final de la fase de inducción.
  • COG-AAML1031 (bortezomib y tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recientemente diagnosticada con mutaciones o sin estas): COG-AAML1031 usa como parte central un tratamiento de inducción con es ADE. Para los pacientes con LMA con resultado positivo a DTI de FLT3, el estudio utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si el agregado de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la supervivencia general. Para los pacientes de LMA con resultado positivo a la DTI de FLT3 de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. El objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA con resultado positivo a la DTI de FLT3.

Profilaxis del sistema nervioso central (SNC) para la leucemia mieloide aguda (LMA)

Si bien la presencia de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (es decir, signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[20] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar del tratamiento de la LMA.[21] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[22]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG, menos de 1% de los pacientes presentaba sarcoma granulocítico aislado y 11% padecía de sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea al momento del diagnóstico.[23] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe tratarse como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual.

A los pacientes con enfermedad de la médula ósea y enfermedad extramedular limitada a la piel les va peor que a aquellos sin SG. En un estudio, los pacientes de LMA con sarcoma granulocítico orbital y sarcoma granulocítico del SNC parecieron contar con una mejor supervivencia que los pacientes con enfermedad medular y sarcoma granulocítico en otros sitios y los pacientes con LMA sin enfermedad extramedular.[24] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbital tienen una anomalía t(8;21), relacionada con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa ante la quimioterapia, pero que puede ser necesaria si el sitio o sitios de sarcoma granulocítico no muestra respuesta completa a la quimioterapia o en las enfermedades que recurren de manera local.[23]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda después de la remisión

Un reto importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solamente un pequeño subconjunto tiene un donante familiar compatible (DFC). Dicha terapia incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis alta. Los estudios en adultos con LMA han mostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis alta mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina con una dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos de LMA de inv(16) y t(8;21).[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados que evalúen la contribución de dosis altas de citarabina para un tratamiento posremisión en niños, pero los estudios que emplean controles tradicionales indican que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis alta mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3,4,5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece necesitar por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos para recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setenta y se publicaron evaluaciones científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de los niños en general con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno durante su primera remisión presentan remisiones a largo plazo.[10,11] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior para los pacientes que fueron asignados al trasplante alógeno basado en la disponibilidad de un donante de la familia compatible con el HLA 6/6 o 5/6. [10,11,12,13,14,15,16] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del trasplante alogénico TCMH sobre la quimioterapia[17] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno en relación con la quimioterapia intensiva.[10,11,12,14]

Debido a la mejoría en el desenlace en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes simultáneos, actualmente se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante familiar compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,18,19]

Aunque hay una tendencia clara a abandonar el trasplante en la primera remisión usando donantes familiares compatibles en los pacientes pediátricos con LMA que tiene características pronósticas favorables, hay indicios de una ventaja del TCMH en pacientes con características de riesgo intermedio. Un análisis grande con intención de tratamiento con 472 adultos jóvenes tratados en los estudios de Bordeaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT) mostró un beneficio en cuanto a la supervivencia con el TCMH alógeno en los pacientes con riesgo intermedio (todos los pacientes no favorables o desfavorables) mientras que los pacientes con enfermedad de riesgo favorable (t(15:17), t(8:21) o inv (16) no parecieron beneficiarse. Cabe destacar que los números fueron insuficientes en el estudio para determinar si los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable (cariotipo complejo [hallazgos citogenéticos ≥5], del(5q), monosomía 5 o 7, reordenamientos 3q, t(9;22), t(6;9) o reordenamientos 11q23 , excepto t(9;11) se benefician con esta esta solución.[20] Un segundo estudio que combinó los resultados de los estudios POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child confirmó una ventaja de TCMH alógeno en los pacientes con LMA de riesgo intermedio pero de riesgo no favorable, según se define más abajo). Sin embargo, una vez más, los números fueron insuficientes en este estudio para evaluar la función que desempeña el trasplante con miembros compatibles de una familia en pacientes con LMA de riesgo precario (del(5)q), monosomía 5 o 7, o más de 15% de blastocitos luego de la primera inducción, en los estudios POG/CCG, así como anomalías de 3q y citogenética compleja en el estudio de MRC).[21]

Muchos, pero no todos, los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alógeno para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[19] Por ejemplo, el ensayo clínico para LMA de primera línea del Children's Oncology Group (COG) (COG-AAML1031) prescribe el TCMH alógeno en la primera remisión sólo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la ERM elevados al final de la inducción. Por otra parte, el ensayo clínico AML-BFM 2004 restringe el TCMH alógeno a pacientes en segunda remisión completa y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la supervivencia sin enfermedad o en la supervivencia general para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alógeno en la primera RC.[17] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a una TCMH alogénica en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[17] Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo siguen evolucionando debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (es decir duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones de WT1 y mutaciones de NPM1) así como respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento posinducción para evaluaciones de la ERM ) se necesitarán constantemente más análisis de las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alógeno en los ensayos clínicos actuales y futuros.

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA).[22] En otros subtipos, no hay datos que muestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue marcadamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,23] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (clofarabina más citarabina contra tratamiento de inducción convencional y un estudio de trasplante de linfocitos citotóxicos en LMA recientemente diagnosticada): el St. Jude Children's Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada en el cual se evalúa la eficacia del trasplante de células citotóxicas posquimioterapia luego de cinco cursos de quimioterapia
  • COG-AAML1031 (bortezomib y tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recientemente diagnosticada con mutaciones o sin estas): Este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si el agregado de el inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, este estudio probará si el agregado de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCHM para pacientes con LMA positiva a la DTI de FLT3 con alta proporción alélica mejora el desenlace en comparación con controles tradicionales. En este estudio se utilizará también la determinación de la ERM al final de la inducción, además de la citogenética y los marcadores moleculares para estratificar el tratamiento posremisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.
6. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.
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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una rápida iniciación del tratamiento con ácido retinoico (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Este implica un punto crítico que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión con receptor α de ácido retinoico (LPM/RARA) de la leucemia promielocítica.[3] Los pacientes con diagnóstico presunto de LPA pueden confirmar el diagnóstico con la detección de la fusión LPM/RARA (por ejemplo, a través de hibridización fluorescente in situ [IFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o citogenética convencional). Un método con inmunofluorescencia a través del uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión LPM-RAR según el patrón de distribución característicos de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4,5,6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB). No se debe realizar una punción lumbar hasta resolver la información sobre la coagulopatía.

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de hiperleucocitosis más alta (la cual se define como el número de leucocitos superior a 10 × 109 /L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[8,9,10,11] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con números de leucocitos inferiores a 10 × 109 /L al momento del diagnóstico tienen un desenlace marcadamente mejor que los pacientes con números de leucocitos más altos.[9,10,12] La importancia pronóstica del número de leucocitos se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo a fin de asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por número de leucocitos de 10 × 109 /L o superior.[13,14] Las mutaciones de FLT3 (ya sea duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con números de leucocitos más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[15,16,17,18,19] La mutación FLT3 se relacionó con un aumento de riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento[15,16,17,18,19,20,21] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos mostró que los niños menores de 4 años con LPA presentaron RGB más altos, presentaron una incidencia creciente del subtipo M3v, y presentaron una incidencia cumulativa de recaída y toxicidad cardíaca mortal mayor durante la remisión que la que presentaron los adolescentes y los adultos; Sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[22][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales para la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA resulta de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión LPM/RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[23] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[24,25] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad de usar ATRA como tratamiento de mantenimiento.[26,27,28] ATRA también se utiliza tradicionalmente como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[10,13,14,29] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos para la LPA que muestran mejoras marcadas en el desenlace para los pacientes a quienes se les administra ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia solamente.[13,14] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables ahora con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de sostén apropiadas.[1,8,9,10,13,14,29]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA aprovecha los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina en dosis estándar,[8,30] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[9,10] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la remisión completa en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[9,10,29,30] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la remisión completa.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[14,31]

El tratamiento de consolidación por lo general comprende ATRA administrada con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en el tratamiento de consolidación es polémica. Si bien un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo mostró un beneficio para el agregado de citarabina,[32] los regímenes que usan dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[33] Para los pacientes de riesgo alto (número de leucocitos ≥10 × 109 /L), una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente indicó que el agregado de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[31] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto puede reducirse a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[14]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solamente en ensayos clínicos aleatorizados en adultos con LPA.[26,34] En un estudio aleatorizado en adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[35] La utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, la antraciclina utilizada durante la inducción, la intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc). y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de supervivencia sin complicaciones de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión completa.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes con LPA, en especial para los que tienen números de leucocitos inferiores a 10 × 109 /L.[36,37] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA en la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con números de leucocitos inferiores a 10 × 109 /L, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron números de leucocitos de 10 × 109 /L o más.[36,37] Además de número de leucocitos alto al momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo para la recidiva en el SNC.[37] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de la recidiva en el SNC entre los niños con LPA que presentan números de leucocitos inferiores a 10 × 109 /L, la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC tal vez no sean necesarios para este grupo de pacientes,[38] si bien no hay consenso sobre este tema.[39]

El trióxido de arsénico también fue identificado como fármaco activo en pacientes con LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y en el tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

  • En los adultos con recidiva de la LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica al cabo del tratamiento con este fármaco.[40,41,42] El trióxido de arsénico es tolerado bien en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[43]
  • En los adultos con LPA recién diagnosticada, el agregado de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la supervivencia sin complicaciones (80 contra 63% a 3 años, P < .0001) y supervivencia sin enfermedad (90 contra 70% a 3 años, P < .0001), si bien el desenlace de los pacientes que no fueron tratados con trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[44] El Children's Oncology Group está evaluando el trióxido de arsénico como tratamiento de consolidación para los niños recientemente diagnosticados con LPA.
  • La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recientemente diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de remisión completa.[45,46,47] La experiencia anterior en niños con LPA recientemente diagnosticada también muestra tasas altas de remisión completa con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA. Los resultados de un metaanálisis de siete estudios publicados en pacientes de LPA indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[48] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSE y la supervivencia general SG no se ha caracterizado bien y requerirá estudios aleatorizados mayores.[49,50]
  • El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[20] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a dos años de ausencia de recaída fue de 97,5%, supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) que no usó trióxido de arsénico.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[51] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[52]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RARA en la gran mayoría de los pacientes con LPA, de los cuales 1% o menos presentan datos moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[14,31] Mientras que dos ensayos negativos de la RCP-RT después de completar el tratamiento originan la remisión a largo plazo,[53] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente predictiva de una recaída hematológica.[54] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de LPM-RARA con una RT-RCP se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante (LPA) de la sección Leucemia mieloide aguday otras neoplasias mieloides malignas infantiles recidivantes de este sumario).

Variantes moleculares de la LPA además de la LPM-RARA

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[55] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en cuanto a su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[56] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA t(15;17).[57,58,59] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con pronóstico precario y por lo general no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[56,57,58,59] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con s de NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) responden al ATRA.[56,60,61,62,63]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se menciona un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-AAML0631 (Quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes jóvenes con LPA recientemente diagnosticada): el Children's Oncology Group está llevando a cabo un estudio en el que se analiza el agregado de dos cursos de trióxido de arsénico más ATRA a un régimen de tratamiento esencial basado en el régimen de tratamiento italiano AIDA,[64] pero con modificaciones para reducir las dosis acumuladas de antraciclinas. El objetivo principal es reducir la dosis total de antraciclina a partir de las que se usan en regímenes con los mejores resultados actualmente publicados mientras se mantiene todavía una SSC comparable. Se dispone de resultados promisorios de estudios pilotos que usan trióxido de arsénico y ATRA en pacientes con LPA recientemente diagnosticados que sustentan la evaluación de esta combinación.[45,46,47]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Niños con síndrome de Down

Los niños con el síndrome de Down presentan un riesgo de diez a veinte veces más alto de padecer leucemia en comparación con los niños sin el síndrome de Down; la proporción de la leucemia linfoblástica aguda con la leucemia mieloide aguda (LMA) es no obstante típica de la leucemia infantil aguda. La excepción es durante los 3 primeros años de vida, cuando la LMA, en especial el subtipo megacarioblástico, predomina y muestra una biología distintiva que se caracteriza por mutaciones de GATA1 y mayor sensibilidad a la citarabina.[1,2,3,4,5,6,7,8,9] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares independientemente de si el niño tiene características fenotípicas del síndrome de Down o si el niño sólo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[10]

Además del aumento en el riesgo de presentar LMA durante los 3 primeros años de vida, casi 10% de los neonatos con el síndrome de Down pueden contraer también un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero normalmente mejora de forma espontánea dentro de los primeros tres meses de vida, aunque el TMT se puede presentar hasta 20 meses después.[11] A pesar de que el TMT es una afección generalmente autocurable, puede presentar morbilidad marcada y ser mortal en 10 a 20% de los lactantes afectados.[11,12,13] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales, parto en pretérmino (menos de 37 semanas de gestación), sangrado por diátesis, fracaso de remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran una disfunción hepática evolutiva (bilirrubina directa elevada), y un conteo de glóbulos blancos muy alto, tienen un riesgo particularmente alto de mortalidad temprana.[12,14] Se notificó la muerte en 21% de estos pacientes con TMT de riesgo alto.[15] Se identificaron tres grupos de riesgo según los resultados clínicos de diagnóstico de la hepatomegalia con síntomas o sin estos que ponen en peligro la vida: (1) el riesgo bajo incluye a los que no tienen ninguno de los resultados (38% de los pacientes y 92 ± 8% de supervivencia general); (2) riesgo intermedio con hepatomegalia solamente (40% de los pacientes y 77 ± 12% de supervivencia general); y (3) riesgo alto con ambas características (21% de los pacientes y 51 ± 19% de supervivencia general).[15] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que es evidente una hidropesía grave o insuficiencia orgánica. Se han utilizado varios enfoques de tratamiento, inclusive transfusión de intercambio, leucoforesis y dosis bajas de citarabina.[16]

La mediana de tiempo para la aparición de la LMA en 10 a 30% de los niños que tienen remisión espontánea del TMT, pero que después presentan LMA, se ha informado que es de cerca de 16 meses con un margen de 1 a 30 meses.[11,15,17] Por tanto, la mayoría de lactantes con el síndrome de Down y TMT que presentan LMA más tarde, lo harán dentro de los 3 primeros años de vida. Los pacientes con síndrome de Down que presentan LMA y antecedentes de TMT presentan una supervivencia sin complicaciones (SSC) (91 ± 5%) superior en comparación con los niños sin TMT (70 ± 4%) a los 5 años.[14] Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas excepto por la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede significar un aumento del riesgo de presentar LMA más tarde.[12]

El resultado es generalmente favorable en niños con síndrome de Down que presentan LMA.[18] El pronóstico es particularmente bueno (SSC que excede 80%) en niños de 4 años de edad o menos al momento del diagnóstico, que es la edad en que la gran mayoría de pacientes con síndrome de Down presentan LMA.[19] El tratamiento apropiado para estos niños es menos intensivo que el tratamiento actual de la LMA, y no se indica trasplante de células madre hematopoyéticas durante la primera remisión.[3,17,19,20,21,22,23,24]

A los niños con mosaicismo para la trisomía 21 se recomienda el mismo tratamiento que para los niños con el síndrome de Down con expresión clínica.[10] Los niños mayores de 4 años con el síndrome de Down tienen un pronóstico marcadamente precario.[21] Si bien no se definió el tratamiento óptimo para estos, suelen tratarse en regímenes para la LMA designados para niños sin el síndrome de Down.

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Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias mieloides malignas en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos donde los primeros por lo general se manifiestan con citopenias y los últimos con mayor número de leucocitos periféricos, de eritrocitos o de trombocitos. El SMD se caracteriza por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que el SMP se relaciona con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de hemocitoblastos pluripotentes muy primitivos, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el alotrasplante de células madre.

Los pacientes por lo general presentan signos de citopenias, como palidez, infección o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar al desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común puede diferenciarse de la anemia aplásica en parte por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos de CD34.[1,2]

Si bien no se explicó la etiología del SMD comenzaron a definirse ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos mieloides malignos, como el SMD, en los adultos mostró mutaciones en el gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en el SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6/TEL y TP53. La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3,4,5] Las mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN se describieron en 45 a 85% de los SMD.[6] El SMD tanto en adultos como en niños mostró patrones de metilación del ADN anómalos y casi la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, ambos de los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[7,8] Los trastornos hereditarios, como la anemia de Fanconi, debido a las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN o en disqueratosis congénita, debido a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero, aumentaron marcadamente el riesgo de presentar SMD.[9] Otros síndromes de insuficiencia medular pueden evolucionar también en el SMD, como los debidos a mutaciones en proteínas ribosómicas de genes codificadores, como el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.[9] Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de padecer el SMD en pacientes con neutropenia congénita, conocida también como síndrome de Kostmann, se debe a mutaciones en la elastasa codificadora de genes, es 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%; no queda claro cómo mutaciones que afectan a esta proteína así como qué función de la exposición crónica del factor estimulante de la colonia de granulocitos (FECG) contribuyen a la manifestación del SMD.[10,11] Las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también probaron estar relacionadas con SMD/LMA familiar.[12,13]

Los sistemas de clasificación de French-American-British (FAB) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) del SMD y el SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se incorporó de manera uniforme, con la excepción del sistema modificado de la OMS.[14,15,16,17,18] Se modificó el sistema de la OMS [19] para casos pediátricos.[17]

Categorías diagnósticas para la enfermedad mielodisplásica y mieloproliferativa en niños

  • Síndrome de Down.
    • Trastorno mieloproliferativo transitorio.
    • Leucemia mieloide del síndrome de Down.
  • Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa.
    • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
  • Síndrome mielodisplásico
    • Citopenia resistente (anteriormente llamada anemia resistente) —blastocitos de sangre periférica <2% y blastocitos de la médula ósea <5%.
    • La anemia resistente con exceso de blastocitos , blastocitos de la sangre periférica 2 a 19% o blastocitos de la médula ósea 5 a 19%.
    • Anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación —blastocitos de la sangre periférica o de la médula ósea 20 a 29%. En la clasificación de FAB, la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación requirió pruebas de displasia, en especial en el linaje de glóbulos rojos y de 21 a 30% de los mieloblastos en la médula ósea; si hubo más de 30% de mieloblastos se consideró leucemia mieloide aguda. En parte por la designación artificial del porcentaje de blastocitos, el sistema de clasificación de la OMS ahora considera simplemente que estos pacientes tienen LMA y se eliminó el subtipo la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación.

El subtipo de citopenia resistente representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común si bien no parece augurar un pronóstico precario en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico precario.[20,21] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que debe ser tratada como LMA, en lugar de SMD.[22] El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar entre SMD de riesgo bajo y de riesgo alto, si bien su utilidad en niños con SMD se limita más que en los adultos, en parte porque los niños suelen tener más características de riesgo alto en comparación con los adultos, en especial cuanto a las citopenias.[22,23] Sin embargo, la mediana de supervivencia para los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo sustancialmente mejor que en los adultos.[24]

No se estableció el tratamiento óptimo para el SMD infantil. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el alotrasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) se considera el enfoque óptimo al tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD avanzado. Cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[25,26] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta al momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se calculó que la supervivencia sin enfermedad oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzado usando regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[27,28,29,30,31] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorio no mieloablativo en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de manera tal que no toleraría un régimen mieloablativo.[32,33,34]

Se analizó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo del Children's Cancer Group 2891, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[27] Se inscribieron 77 pacientes con anemia resistente (n = 2), anemia resistente con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o leucemia mieloide aguda con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada para recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante se incluyeron pacientes en el programa de alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para recibir un TCMH alógeno o quimioterapia. Los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue baja en los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos (28%) y anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alógeno pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación les va bien con terapia para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los pacientes con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con SDM y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico precario y suelen tratarse con algún tipo de TCMH alógeno. Un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-Berlin-Frankfurt-Münster confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[35] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no relacionados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes familiares compatibles (DFC).[36]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia resistente y anemia resistente con exceso de blastocitos representan SDM. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos sin DFC. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es indoloro. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe considerar seriamente dicho tratamiento, en especial cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 de compatibilidad disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presenta una citopenia grave.[28,31]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, el cuidado médico de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos pueden considerarse pero no probaron ser curativos; sin embargo, es importante que se utilice el cuidado médico de apoyo en esos pacientes que aguardan el trasplante. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero hay cierta preocupación que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[37] También se usó el tratamiento con esteroides, glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[38] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [39,40] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[41] inhibidores de la metilación del ADN (es decir., azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron todas algunas respuestas positivas. La azacitidina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del SMD en adultos según estudios aleatorizados.[42] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q- y ha sido aprobada por la FDA para uso en este grupo.[43] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[43,44]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso.

  • Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[45,46,47]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Síndromes mielodisplásicos y LMA relacionados con el tratamiento

El curso de la leucemia mieloide aguda (LMA) o los síndromes mielodisplásicos (SMD) luego de un tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, sobre todo con fármacos alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina relativo al tratamiento (t-LMA o t-SMD, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, susceptibilidades de predisposición genética (tales como polimorfismos en la desintoxicación farmacológica y los componentes de vías de reparación del ADN) podrían contribuir a la aparición de la LMA/SMD.[1,2,3,4] El riesgo de t-LMA o t-SMD depende del riesgo y se relaciona a la dosis acumuladas de los fármacos quimioterapéuticos recibidos, al igual que con la dosis de radiación y el campo que esta cubre.[5] Los regímenes que se usaban anterioriormente emplearon dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o de fármacos alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, melfalán, busulfán y ciclofosfamida) lo que indujo a tasas excesivamente altas de t-LMA o t-SMD que excedieron 10% en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes quimioterapéuticos más actuales que se usan en el tratamiento del cáncer infantil, tienen una incidencia acumulada de t-LMA o t-SMD no mayor de 1 a 2%. t-LMA o t-SMD que resultan de las epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) que por lo general se presentan en un plazo de dos años a partir de la exposición y con frecuencia se relacionan con las anomalías del cromosoma11q23,[7] si bien se ha informado de otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda)[8,9] La t-LMA se presenta luego de la exposición a fármacos alquilantes o radiación ionizante con frecuencia entre 5 a 7 años después y se relaciona con frecuencia con monosomías o eliminación de los cromosomas 5 y 7.[1,7]

La meta del tratamiento es lograr una remisión inicial completa (RC) con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con el mejor donante disponible. Sin embargo el tratamiento constituye un reto debido a lo siguiente:[10]

1.Una tasa creciente de citogenética adversa y fracaso subsiguiente en lograr la remisión con quimioterapia.
2.Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia administrada a la neoplasia previa.

Congruentemente, las tasas de RC y las de supervivencia general (SG) son por lo general más bajas en aquellos pacientes con t-LMA en comparación con pacientes de LMA de novo.[10,11,12] Los pacientes con anemia t-SMD resistente al tratamiento por lo general no han necesitado quimioterapia para la inducción antes del trasplante; Resulta polémica la función del tratamiento de inducción ante la anemia resistente con exceso de blastocitos-1 antes del trasplante.

Solo unos pocos informes describen los resultados en los niños sometidos a THCM para la t-LMA. Un estudio describió los resultados en 27 niños con t-LMA quienes recibieron THCM de un donante emparentado o no. Las tasas de supervivencia a tres años fueron 18,5 ± 7,5% y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron 18,7 ± 7,5%. La precariedad de la supervivencia se debió principalmente a una tasa de mortalidad muy alta relacionada con el trasplante (59,6 ± 8,4%).[13] Otro estudio informó de una segunda experiencia retrospectiva proveniente de un solo centro, con 14 pacientes de trasplante debido a t-LMA o t-SMD entre 1975 y 2007. La supervivencia fue de 29%, pero en esta revisión, solo 63% de los pacientes diagnosticados con t-LMA o t-SMD se sometieron a un THCM.[11] Un estudio multicéntrico (CCG-2891) observó los resultados de 24 niños con t-LMA o t-SMD en comparación con otros niños inscritos en el estudio de LMA de novo (n = 898) o MDS (n = 62). Los niños con t-LMA o t-SMD tenían más edad y raras veces se presentaba citogenética de riesgo bajo. Aunque las tasas de lograr una RC y SG a tres años fueron peores en el grupo de t-LMA o t-SMD. (RC, 50 vs. 72%, P = 0,016; SG, 26 vs. 47%, P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53%, P = 0,87) si los pacientes lograron una RC.[14] La importancia de la remisión para la supervivencia en estos pacientes se nota aún más en otro informe de un solo centro con 21 niños sometidos a THCM por t-LMA o t-SMD entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían t-LMA (11 de ellos en RC al momento del trasplante), siete tenían anemia resistente (en quienes no se practicó inducción), y dos presentaron anemia resistente con exceso de blastocitos. La supervivencia de toda la cohorte fue de 61%; aquellos en remisión o con anemia resistente presentaron una supervivencia sin complicaciones de 66% y para aquellos con más de 5% de blastocitos al momento del THCM, la supervivencia fue de 0% (P = 0,015).[15] Dado que la t-LMA es poco común en los niños, no se sabe si la reducción significativa de la mortalidad relacionada con el trasplante luego de un THCM de un donante no emparentado, que se ha evidenciado en los últimos años, se traducirá en una mejoría en cuanto a la supervivencia en esta población. Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa ante el riesgo de morbilidades anteriores al THCM ocasionadas por tratamientos previos, y los enfoques se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

Referencias:

1. Leone G, Fianchi L, Voso MT: Therapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Oncol 23 (6): 672-80, 2011.
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3. Ezoe S: Secondary leukemia associated with the anti-cancer agent, etoposide, a topoisomerase II inhibitor. Int J Environ Res Public Health 9 (7): 2444-53, 2012.
4. Ding Y, Sun CL, Li L, et al.: Genetic susceptibility to therapy-related leukemia after Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma: role of drug metabolism, apoptosis and DNA repair. Blood Cancer J 2 (3): e58, 2012.
5. Leone G, Mele L, Pulsoni A, et al.: The incidence of secondary leukemias. Haematologica 84 (10): 937-45, 1999.
6. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991.
7. Andersen MK, Johansson B, Larsen SO, et al.: Chromosomal abnormalities in secondary MDS and AML. Relationship to drugs and radiation with specific emphasis on the balanced rearrangements. Haematologica 83 (6): 483-8, 1998.
8. Ogami A, Morimoto A, Hibi S, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia following chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma in a child. J Pediatr Hematol Oncol 26 (7): 427-30, 2004.
9. Okamoto T, Okada M, Wakae T, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma treated with VP-16 and MST-16. Int J Hematol 75 (1): 107-8, 2002.
10. Larson RA: Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 453-9, 2007.
11. Aguilera DG, Vaklavas C, Tsimberidou AM, et al.: Pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia: the MD Anderson Cancer Center experience. J Pediatr Hematol Oncol 31 (11): 803-11, 2009.
12. Yokoyama H, Mori S, Kobayashi Y, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute leukemia: a single-center analysis of 47 patients. Int J Hematol 92 (2): 334-41, 2010.
13. Woodard P, Barfield R, Hale G, et al.: Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with therapy-related acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Pediatr Blood Cancer 47 (7): 931-5, 2006.
14. Barnard DR, Lange B, Alonzo TA, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children treated for cancer: comparison with primary presentation. Blood 100 (2): 427-34, 2002.
15. Kobos R, Steinherz PG, Kernan NA, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 473-80, 2012.

Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) anteriormente conocida como leucemia mieloide crónica juvenil, es una neoplasia maligna hematopoyética de la niñez poco común que consiste en menos de 1% de todas las leucemias infantiles.[1] Un número de características clínicas y de laboratorio distinguen la LMMJ de la leucemia mieloide crónica tipo adulto. Los criterios diagnóstico que deben satisfacerse para la LMMJ se incluyen en el cuadro 5.[2,3]

Cuadro 5. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
FECGM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.
a Criterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
b Incorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes que asistieron al Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[2]Las mutaciones deCBLse descubrieron al cabo del simposio y deben ser sometidas a examen de detección en la investigación exhaustiva de un paciente con sospecha de LMMJ.[3]
c Los pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1 pero no necesitan satisfacer los criterios de la categoría 3.
d Los pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
e Cabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará esplenomegalia pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia dentro de varias semanas o meses de la presentación inicial.
Ausencia del gen de fusiónBCR/ABL1 Mutación somática enRASoPTPN11 Cifra de leucocitos >10 × 109 /L
>1 × 109 /L monocitos circulantes Diagnóstico clínico de NF1 o mutación del genNF1 Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula ósea Monosomía 7 Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e   Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
    Hipersensibilidad a FECGM

La patogenia de la LMMJ se vinculó estrechamente con la activación de la vía del oncogén RAS, junto con síndromes conexos (ver figura 1 a continuación con texto en inglés).[2,3] Por otra parte, se informaron patrones de expresión característica de ARN y de metilación del ADN; estos se correlacionan con factores clínicos como la edad y parecen estar relacionados con el pronóstico.[4,5]


Leucemia mieloide aguda infantil

Los niños con neurofibromatosis 1 (NF1) y el síndrome de Noonan tienen mayor riesgo de contraer LMMJ,[6,7] y hasta un 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[8] Aproximadamente 75% de los casos de LMMJ contienen una de tres mutaciones mutuamente excluyentes que llevan a una señalización RAS activada, incluyendo las mutaciones oncogénicas directas RAS (aproximadamente 20%),[9,10] mutaciones inactivantes NF1 (aproximadamente 15 a 25%),[11] o mutaciones en la proteína fosfatasa de tirosina, tipo 11 sin receptor (PTPN11) (SHP-2).[12,13] Las mutaciones de ubiquitina de ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ,[14,15] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[16,17] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por deterioro de crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[16] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más adelante en la vida padecen de vasculitis.[16] Las mutaciones de CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS/PTPN11.[14] El síndrome de Noonan, que se hereda generalmente como trastorno autosómico dominante pero también puede surgir espontáneamente, se caracteriza por dismorfismo facial, estatura corta, cuello palmeado, anomalías neurocognitivas y anomalías cardíacas. Cabe destacar que algunos niños con el síndrome de Noonan tienen una situación hematológica indistinguible de la LMMJ que se autoresuelve en la infancia, de manera similar a lo que ocurre en los niños con el síndrome de Down y el trastorno mieloproliferativo transitorio.[3]

Tradicionalmente, más de 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese a la administración de la quimioterapia,[18] pero con la aplicación de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), actualmente se notifican tasas de supervivencia de 50%.[19] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: (1) enfermedad rápidamente evolutiva con fallecimiento en corto tiempo; (2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y (3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Los factores de pronóstico favorables para la supervivencia al cabo de cualquier tratamiento comprenden tener menos de 3 años de edad, tener una cifra de trombocitos mayor a 33 × 109 /L y concentraciones bajas de hemoglobina fetal corregidos por la edad.[8,20] Por el contrario, tener más de 3 años de edad y concentraciones de hemoglobina fetal altos al momento del diagnóstico son factores predisponentes de un desenlace precario.[8,20] Sigue siendo polémico si mutaciones específicas predicen el desenlace.[21]

No se ha definido la función de la antileucemia convencional en el tratamiento de la LMMJ. La ausencia de criterio en el consenso de la respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de LMMJ.[22] Entre los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ se citan etopósido, citarabina, tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina) e isotretinoína pero ninguno de estos mostró mejoría del desenlace.[21,22,23,24,25]

El TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura para la LMMJ.[19,26,27,28] En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, se destaca una supervivencia sin complicaciones a cinco años de 55% y de 49% para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes familiares con HLA idénticos compatibles o donantes no emparentados, respectivamente.[19] El ensayo incluyó a 100 receptores de múltiples centros y se usó un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin ella. Los receptores habían sido tratados con grados variables de quimioterapia pretrasplante o fármacos diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a una esplenectomía. El análisis multifactorial no mostró efecto alguno en la supervivencia de la quimioterapia previa de LMA en comparación con quimioterapia de dosis baja o sin quimioterapia, la presencia o ausencia del bazo, o diferencia en el tamaño del bazo, o donantes relacionados frente a donantes no relacionados. Solo el género y tener más de 4 años de edad mostraron tener factores pronósticos precarios para el desenlace (riesgo relativo [RR] 2,24 [1,07–4,69], P = 0,032, RR 2,22 [1,09–4,50], P = 0,028 para la edad mayor y el sexo femenino, respectivamente). En muchos pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de menor intensidad para reducir los efectos secundarios del trasplante con éxito variable.[29,30]

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria del fracaso terapéutico para los niños con LMMJ al cabo del TCMH y ocurre en 30 a 40% de los casos.[19,26,27] Si bien la función de las infusiones de linfocitos del donante es incierta,[31] se notificó que casi 50% de pacientes con recidiva de la LMMJ pueden tratarse satisfactoriamente con un segundo TCMH.[32]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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2. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009.
3. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.
4. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al.: Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (11): 1919-27, 2010.
5. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011.
6. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.
7. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 21 (6): 523-7, 1999 Nov-Dec.
8. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.
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31. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al.: Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 19 (6): 971-7, 2005.
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Leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) comprende menos de 5% de todas las leucemias de la niñez, y en el rango de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa un de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) resultando así en una fusión de la proteína bcr-abl.[2] La LMC se caracteriza por leucocitosis marcada y está generalmente relacionada con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura aproximadamente 3 años cuando no se trata, generalmente se presenta con efectos adversos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudor nocturno, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa en la médula ósea, mostrando más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en un período de pocos meses.[3]

En la era previa al imatinib, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alógeno era el tratamiento primario con intención de curar para niños con LMC. En informes publicados de este período se describen tasas de supervivencia de 70 a 80% cuando se utiliza un donante familiar compatible (DFC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados compatible con HLA.[4,5,6] Las tasas de recaída son bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue el tratamiento, la cual aumentó en los donantes no emparentados compatibles con HLA en comparación con DFC con HLA.[4,5] La correspondencia del ADN de resolución alta para alelos HLA pareció reducir las tasas de mortalidad por el tratamiento, lo cual llevó a mejorar el desenlace para el TCMH usando donantes no parientes.[7] Según se compara con el trasplante en fase crónica, el trasplante en la crisis acelerada o de blastocitos así como también una segunda fase crónica reduce de manera significativa la supervivencia.[4,5,6] La utilización del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped resulta en una tasa de recaída más alta y una supervivencia general más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH alógeno.

La introducción al mercado del inhibidor de la tirosina cinasa, mesilato de imatinib (Gleevec), como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa bcr-abl ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC.[9] Dado que gran parte de los datos para el uso del inhibidor de tirosina cinasa para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, se describe inicialmente la experiencia con adultos, seguida por una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la LMC en adultos con TC

El mesilato de imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores de PDGF (α y β) y KIT. El tratamiento con mesilato de imatinib puede alcanzar remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la falta de transcripciones de fusión de bcr-abl) en una proporción alta de pacientes con LMC cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El mesilato de imatinib remplazó el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de la LMC sobre la base de los resultados de un ensayo grande en fase III que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina (IRIS).[11,12] Los pacientes que recibieron mesilato de imatinib tuvieron tasas de respuestas citogenéticas completas más altas (76 contra 14% a los 18 meses) [11] y la tasa de fracaso terapéutico disminuyó con el tiempo de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con mesilato de imatinib, respectivamente, a menos de 1% en el quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general estimada en pacientes que fueron asignados de manera aleatorizada al mesilato de imatinib fue de 95% a 60 meses.[12]

Las pautas de tratamiento con mesilato de imatinib han sido establecidas para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, lo cual incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de una reducción de 3 log en la proporción de BCR-ABL y genes de control).[13,14,15] La aparición de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL durante el fracaso o respuesta imperfecta al tratamiento con mesilato de imatinib también tiene implicaciones clínicas,[16] según haya otros inhibidores bcr-abl de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su actividad contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al mesilato de imatinib.[13,17,18] La observancia precaria es una razón principal para la pérdida de toda la respuesta citogenética y la insuficiencia del mesilato de imatinib para los pacientes adultos con LMC en el tratamiento a largo plazo.[19]

Otras dos tirosinas cinasas recibieron la aprobación regulatoria para la indicación de primera línea en la LMC de la fase crónica, nilotinib y dasatinib. Dasatinib se aprobó sobre la base de un ensayo de fase III en el que se comparó dasatinib (100 mg diarios) con mesilato de imatinib (400 mg diarios).[20] De igual modo, nilotinib (a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día) se comparó en un ensayo de fase III con mesilato de imatinib (400 mg a diario).[21] Ambos fármacos mostraron la superioridad sobre el mesilato de imatinib para la tasa de respuesta citogenética completa y para la tasa de respuesta molecular principal, que llevó al uso de estos fármacos como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Estos fármacos no fueron probados extensamente en niños aun. Se necesitará el seguimiento adicional para mostrar el efecto de estos fármacos en los criterios de valoración clínicos como la evolución a la fase acelerada/de blastocitos y la supervivencia general.

A pesar de que el mesilato de imatinib es un tratamiento activo para la LMC, pocos datos probatorios muestran que es curativo. La mayoría de los adultos con LMC tratados con mesilato de imatinib siguen teniendo transcripciones BCR-ABL detectables por métodos moleculares sumamente sensibles, aunque la tasa de remisión molecular completa aumenta con la duración del tratamiento.[22,23] Seis de 12 adultos con enfermedades molecularmente indetectables que interrumpieron la administración del mesilato de imatinib perdieron su remisión molecular dentro de los 18 meses de cesar el tratamiento.[24,25,26] En el ensayo STIM (Parar Imatinib), 100 pacientes mayores de 18 años y en remisión molecular completa durante al menos 2 años dejaron de recibir el mesilato de imatinib. De estos pacientes, 41% mantuvo una a los 24 meses.[27] Se requiere investigación adicional antes de que pueda recomendarse como práctica clínica estándar la interrupción del mesilato de imatinib u otro tratamiento dirigido a BCR-ABL en ciertos pacientes con LMC en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños

El mesilato de imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa en los adultos, con aproximadamente 75% que logra una respuesta citogenética completa y con aproximadamente 20% que muestra una respuesta insatisfactoria al imatinib.[28,29,30,30,30,31] La farmacocinética del mesilato de imatinib en los niños parece ser congruente con resultados previos en los adultos.[32] Las dosis orales de mesilato de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC fueron de 260 mg/m2 a 340 mg/m2, lo cual ofrece exposiciones comparables al fármaco que las dosis uniformes de 400 mg a 600 mg para los adultos.[30,31] Dado que no hay datos pediátricos específicos sobre el momento oportuno óptimo para la vigilancia de los índices de transcripción de BCR-ABL y para la presencia de las mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL, es razonable utilizar las pautas de vigilancia descritas anteriormente para los adultos con LMC.

El mesilato de imatinib por lo general, se tolera bien en los niños en quienes los efectos adversos suelen ser leves a moderados y rápidamente reversibles con la discontinuidad del tratamiento o la reducción de la dosis.[30,31] En algunos niños tratados con el mesilato de imatinib se retrasa el crecimiento.[33] Los efectos inhibitorios del crecimiento del mesilato de imatinib parecen ser más pronunciados en los niños en la pubertad y los niños que se tratan con mesilato de imatinib y sufren disminución del crecimiento pueden mostrar un retorno a las tasas de crecimiento normales cuando alcanzan la pubertad.[33]

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética mientras reciben mesilato de imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al mesilato de imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación del dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. Según la situación de mutación del paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la cinasa como dasatinib o nilotinib según la experiencia en adultos con estos fármacos.[20,21,34,35,36] Una estudio pediátrico de fase I de dasatinib mostró buena tolerancia para el dasatinib en los niños con dosis usadas para tratar a adultos con LMC,[37] y el nilotinib se está investigando en niños con LMC o LLA positiva al cromosoma Ph (NCT01077544 [CAMN107A2120]). En la presencia de la mutación de T315I, que es resistente a todos los inhibidores de la cinasa aprobados por la FDA, se debe considerar seriamente la realización de un alotrasplante

Una cuestión importante es la incidencia del tratamiento con mesilato de imatinib en el desenlace de pacientes que proceden a un TCMH autógeno Una comparación retrospectiva de 145 pacientes que recibieron mesilato de imatinib antes del trasplante con una cohorte tradicional de 231 pacientes que no lo recibieron no permitió observar diferencias en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto.[38] Además, la supervivencia general, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares entre las dos cohortes. El único factor relacionado con un desenlace deficiente en la cohorte que recibió el mesilato de imatinib fue una respuesta inicial precaria al mesilato de imatinib. Un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research proveyó datos probatorios adicionales para la falta de efecto del mesilato de imatinib pretrasplante en el desenlace después del trasplante. En este informe se comparó el desenlace de 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con mesilato de imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH.[39] Entre los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con mesilato de imatinib antes del TCMH tuvo mejor supervivencia general. Un tercer informe del TCMH alógeno al cabo del tratamiento con imatinib respalda la eficacia de la estrategia de trasplante de los pacientes con fracaso del mesilato de imatinib en la primera fase crónica; la supervivencia general a 3 años fue de 94% para este grupo (n = 37) con aproximadamente 90% con remisión molecular completa al cabo del TCMH.[13] En los datos se indica que el mesilato de imatinib antes del trasplante no tiene un efecto nocivo en el desenlace.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso para pacientes con LMC resistente.

  • En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del TCMH mieloablativo, los investigadores están analizando el acondicionamiento de intensidad reducida para el TCMH.[40]
  • Los inhibidores BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de LMC en adultos resistentes al imatinib.[20,21] Estos fármacos son activos contra varios mutantes BCR-ABL que ofrecen resistencia al mesilato de imatinib, aunque los fármacos son ineficaces en pacientes con la mutación de T315I BCR-ABL. Se estudió el dasatinib en niños y la tolerancia es similar a la observada en adultos. Está en curso un estudio farmacocinético de nilotinib en niños con LMC o LLA con respuesta positiva a BCR-ABL (NCT01077544).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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3. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002.
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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles recidivante

Aun a pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser precario.[1,2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan dentro del primer año que sigue al diagnóstico y la gran mayoría se presenta dentro de los primeros 4 años después de hecho el diagnóstico.[1] La vasta mayoría de las recaídas se presenta en la médula ósea, siendo bastante infrecuente la del sistema nervioso central (SNC).[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la posibilidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de un año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (50 a 60% contra 70 a 90%, respectivamente).[2,3,4] La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el año (cerca de 40%).[2,3,4]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante por lo general han incluido dosis altas de citarabina administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[2] fludarabina más idarrubicina,[5,6,7], L-asparaginasa,[8] etopósido y clofarabina.[9,10,11] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más daunorrubicina, más etopósido o tioguanina), obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[4]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del BFM, una segunda tasa de remisión completa (RC2) fue de 63% y la supervivencia general fue de 23%.[12][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores de pronóstico más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyó la CR2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y citogenética favorable (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma (TACL) Consortium también identificó la duración de la remisión anteriores como un factor pronóstico potente, con tasas de supervivencia general a 5 años de 54% ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión en comparación con 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[13]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Convencionalmente se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de tratamiento una vez que se logra la segunda remisión completa.[1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente.[14][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[15] Sin embargo, cabe destacar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (TBI) es superior en comparación con regímenes mielodepresores basados en busulfán.[16,17]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen basado en la irradiación total del cuerpo (ITC) (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[18]

Los ensayos clínicos, como fármacos nuevos para quimioterapia o biológicos, o programas de trasplante nuevo de médula ósea (autógeno, donante sin vínculo familiar compatible o no compatible, sangre del cordón umbilical) deben tenerse en cuenta también. Información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del NCI.

Recidiva aislada en el sistema nervioso central (SNC)

La recaída del SNC se presentan en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[19,20] Entre los factores relacionados con un aumento en el riesgo de recaída aislada del SNC están los siguientes:[19]

  • Edad menor de dos años al momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías del cromosoma 11.
  • Organomegalia.
  • Compromiso del SNC al momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada del SNC es similar a la recaída de médula ósea; en un estudio, la supervivencia general a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada del SNC fue de 26 ± 16%.[19]

Leucemia promielocítica aguda recidivante (LPA)

A pesar de la mejora en el desenlace para los pacientes con LPA recientemente diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes tienen recidiva.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2.[21] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas suelen no ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante se debe considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido retinoico, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante, el 85% de los cuales aproximadamente logra la remisión con el tratamiento con esta sustancia.[22,23,24,25] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[22,24,26] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[27] es esencial vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio dentro de márgenes medios normales.[28] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[29]

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alógenos similares de aproximadamente 70%.[30,31] En el caso del trasplante autógeno, un estudio en pacientes adultos mostró SSC a 7 años mejorada (77 contra 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madres tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[32] En otro estudio se mostró que entre siete pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas a enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron en menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, sólo uno de ocho pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[33] En otro informe se mostró que la SSC a cinco años para los pacientes que se sometieron a HSCT autólogo en segunda remisión molecular fue 83,3% en comparación con 34,5% para pacientes que recibieron sólo tratamiento de mantenimiento.[34] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes en una segunda remisión con resultados negativos de la ERM, que tienen donantes alógenos con nivel bajo de compatibilidad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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21. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.
22. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.
23. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.
24. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.
25. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.
26. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.
27. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.
28. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.
29. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104 (7): 1995-9, 2004.
30. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008.
31. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004.
32. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005.
33. Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 90 (3): 1321-5, 1997.
34. Thirugnanam R, George B, Chendamarai E, et al.: Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 15 (11): 1479-84, 2009.

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Mientras que los asuntos sobre las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento comprenden muchas categorías de enfermedades, hay varios asuntos importantes que se relacionan con el tratamiento de los cánceres mieloides malignos que vale la pena destacar. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

En el Children's Cancer Survivor Study se analizó a 272 supervivientes de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) que no se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[1] En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7%) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7%) como riesgos importantes a largo plazo. Sobre la base de los estudios del Berlin-Frankfurt-Münster Group, se notificó miocardiopatía en 4,3% de los supervivientes de LMA De estos, 2,5% manifestó síntomas clínicos.[2] Análisis retrospectivos de un solo estudio indican que el riesgo cardíaco puede aumentar en los niños con síndrome de Down,[3] pero se requiere de estudios para confirmar este hallazgo.

En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas adversas a largo plazo para los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51%), anomalías neurocognitivas (30%), hepatitis por transfusión (28%), infertilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva (20%), enfermedad crónica de injerto contra huésped (20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y cataratas (12%).[4] Se destaca que la mayoría de estas secuelas adversas son la consecuencia del TCMH mieloablativo alógeno. A pesar de que las anomalías cardiacas se observaron en solo 8% de los pacientes, este es un tema que puede resultar particularmente importante con el aumento del uso actual de los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. En otro estudio se analizaron los resultados para niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que se sometieron a TCMH[5] Las toxicidades notificadas comprenden deficiencia de la hormona del crecimiento (59%), dislipidemias (59%), hipotiroidismo (35%), osteocondromas (24%), y menor densidad mineral ósea (24%). Dos de los 33 pacientes presentaron neoplasias malignas secundarias. Cabe destacar que los sobrevivientes tuvieron inteligencia media pero problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías de movimiento finas en comparación con los controles de la población. Por el contrario, el Bone Marrow Transplant Survivor Study comparó a los sobrevivientes de la LMA infantil o LLA con los hermanos usando un cuestionario de autonotificación.[6] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años y 86% de los pacientes fue sometido a irradiación total del cuerpo (ITC) como parte del régimen preparatorio para el trasplante. En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH tuvieron frecuencias marcadamente superiores de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, dificultad para respirar inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad. La evaluación general de la salud disminuyó marcadamente en los sobrevivientes en comparación con los hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03). No se observaron diferencias marcadas entre los regímenes que usaron ITC en comparación con quimioterapia solamente, que incluyó busulfán en gran parte. El desenlace fue similar en los pacientes con LMA y LLA, lo cual indica que la causa principal subyacente de los efectos tardíos adversos fue la realización de un TCMH.

En un estudio poblacional de sobrevivientes de la LMA infantil, que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a las de los hermanos. Pero los sobrevivientes de la LMA tenían muchas más probabilidades de estar consumiendo fármacos recetados, en especial para el asma, en comparación con los hermanos (23 contra 9%; P = 0,03). También se mostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso marcadamente más probable en los sobrevivientes de la LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[7]

Se necesita de nuevos enfoques terapéuticos para reducir la secuela de efectos adversos a largo plazo, especialmente para reducir la secuela tardía relacionada con el TCM mielodepresor.

Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers del Children Oncology Group y Guidelines for Acute Myeloid Leukemia de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) son materiales importantes con detalles sobre el seguimiento y los riesgos para los sobrevivientes de cáncer. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los supervivientes de cáncer, contar con el acceso a los antecedentes clínicos los cuales se pueden compartir con otros proveedores de salud. Se cuenta con varias plantillas que abordan esta cuestión, como las de Cancer Survivor's Treatment Record y el Cancer Survivor's Medical Treatment Summary.

Referencias:

1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008.
2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.
3. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.
4. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.
5. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.
6. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010.
7. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012.

Modificaciones a este sumario (05 / 20 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.

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Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
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Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Robert J. Arceci, MD, PhD (Phoenix Children's Hospital)
  • Karen Jean Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

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Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2013-05-20

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