Skip to Content
UW Health SMPH
American Family Children's Hospital
SHARE TEXT

Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Leucemia linfocítica crónica

Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia linfocítica crónica (LLC) en los Estados Unidos en 2013:[1]

  • Casos nuevos: 15.680.
  • Defunciones: 4.580.

La LLC consiste en un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente menos maduros, y se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, médula ósea y tejido linfático.[2] En este trastorno, el recuento de linfocitos en la sangre generalmente es mayor o igual a 5.000/mm3 con un inmunofenotipo característico (células B positivas CD5 y CD23).[3,4] En la medida en que los estudios o ensayos se han convertido en instrumentos más sensibles para detectar células similares a las monoclonales B-LLC en la sangre periférica, los investigadores han detectado una linfocitosis monoclonal de célula B (LMB) en 3% de los adultos mayores de 40 años y en 6% de aquellos mayores de 60 años.[5] Este diagnóstico y detección temprana podría indicar falsamente una mejoría en la supervivencia del grupo y podría de manera innecesaria ocasionar preocupación o resultar en una terapia en aquellos pacientes que hubieran permanecido sin ser diagnosticados durante su vida, circunstancia esta conocida en la literatura médica como sobrediagnóstico o pseudoenfermedad.[6,7]

En dos series determinadas con más de 900 pacientes a los que se les dio un seguimiento prospectivo durante una mediana de 5 a 7 años, la LLC manifiesta que requirió de quimioterapia se presentó en el 7% de los pacientes.[5,8] En un análisis de una base de datos en la que hasta 77 meses antes del diagnóstico, casi todos los pacientes con un prediagnóstico de LLC presentaron clones de células B que fueron identificados en la sangre periférica cuando estuvieron disponibles.[4,9]

En aquellos pacientes con LLC evolutiva, el tratamiento con dosis convencionales de quimioterapia no es curativo; determinados pacientes que han sido tratados mediante trasplante de células madre alogénicas, han logrado sobrevivir de manera prolongada sin episodios de enfermedad.[10,11,12,13,14] La terapia antileucémica es generalmente innecesaria al principio de la enfermedad cuando no hay complicaciones.[15] La mediana de supervivencia en todos los pacientes oscila entre 8 a 12 años, esto acorde a datos de ensayos anteriores desde los años 70 incluyendo los 90.[15,16] Hay sin embargo, una gran variación en cuanto a la supervivencia en sentido individual, que va de varios meses a una esperanza de vida normal. El tratamiento debe ser personalizado con base en el comportamiento clínico de la enfermedad.[17]

Según se encontró en un informe, la LLC se presenta principalmente en pacientes de mediana edad y ancianos, con una mayor frecuencia en los decenios sucesivos de la vida.[18] El curso clínico de esta enfermedad evoluciona de una linfocitosis poco activa sin otra enfermedad evidente a un estado que presenta aumento generalizado de volumen linfático con pancitopenia concomitante. Complicaciones de pancitopenia, incluyendo hemorragia e infección, son una causa principal de muerte en estos pacientes.[19] Aberraciones inmunológicas, incluyendo anemia hemolítica positiva de Coombs, trombocitopenia inmune y concentraciones reducidas de inmunoglobulina pueden complicar el manejo de LLC.[20] Los factores de pronóstico que podrían ayudar a pronosticar el desenlace clínico incluyen el subgrupo citogenético, estado mutacional de inmunoglobulina, ZAP-70 y CD38 .[2,21,22,23,24,25,26,27,28,29] (Para mayor información, consultar la sección sobre Factores pronósticos en la sección de este sumario Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica) Los pacientes que presentan linfoma no Hodgkin de multiplicación rápida de grado alto, generalmente linfoma difuso de célula B grande denominado transformación de Richter, tienen un pronóstico precario.[30] En los pacientes con LLC se ve un aumento en el riesgo de presentar otras neoplasias, aún antes del tratamiento.[31]

La confusión con otras enfermedades se puede evitar con la determinación de los marcadores celulares de superficie. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B junto con el antígeno CD5 de las células T.[32] Esta coexpresión sólo sucede en otra entidad de enfermedad, el linfoma de células de manto. Las células B de la LLC expresan concentraciones relativamente bajas de inmunoglobulina de membrana de superficie (comparadas con las células B normales de la sangre periférica) y una sola cadena ligera (κ o λ).[15] La LLC se diagnostica por un incremento absoluto de linfocitosis, infiltración de la médula ósea o ambos, junto con las características de morfología e inmunofenotipo, lo que confirma la población clonal característica.

El diagnóstico diferencial debe excluir la leucemia de células pilosas y la macroglobulinemia de Waldenström (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia de células pilosas) y Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.). La macroglobulinemia de Waldenström tiene una evolución natural y opciones terapéuticas similares a las de la LLC, con la excepción del síndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia como resultado de una concentración alta de inmunoglobulina M. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una entidad poco común que se caracteriza por un número excesivo de prolinfocitos en la sangre con un fenotipo típico que es positivo de CD19, CD20, e inmunoglobulina de membrana de superficie y negativo de CD5. Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a quimioterapia de dosis alta o baja.[15,33]

La cladribina (2-clorodeoxiadenosina) parece ser un agente activo (60% de remisión completa) para pacientes con leucemia prolinfocítica de células B .[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El alemtuzumab (campath-1H), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, ha sido utilizado por 76 pacientes con leucemia prolinfocítica de células T después de no haber respondido ante la quimioterapia previa (usualmente pentostatina o cladribina) con un 51% de tasa de respuesta (intervalo de confianza 95%, 40–63%) y una mediana de evolución 4,5 meses (con un rango entre 0,1–45,4 meses).[35]. Cladribina (2-clorodeoxiadenosina) parece ser un fármaco activo (60% de remisión completa) para pacientes con leucemia de células B prolinfocítica.[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El alemtuzumab (campath-1H), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, ha sido utilizado por 76 pacientes con leucemia prolinfocítica de células T después de no haber respondido ante la quimioterapia previa (usualmente pentostatina o cladribina) con un 51% de tasa de respuesta (intervalo de confianza 95%, 40–63%) y una mediana de evolución de 4,5 meses (en un rango de 0,1–45,4 meses).[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estas tasas de respuesta han sido confirmadas por otros investigadores.[36] Los pacientes con LLC que muestran transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de LLC y tienen un pronóstico más precario que los pacientes con LPL.

La leucemia linfocítica granular de células grandes se caracteriza por linfocitosis con un inmunofenotipo de linfocitos citotóxicos naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8).[37,38,39] Estos pacientes presentan con frecuencia neutrocitopenia y una historia de artritis reumatoide. La evolución natural es poco activa, marcada frecuentemente por anemia y esplenomegalia. Esta afección parece corresponder al espectro clínico del síndrome de Felty.[40] La terapia incluye esteroides, dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato orales, y el tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutrocitopenia grave[37,39,41,42]

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información sobre la LLC son:

  • Linfoma no Hodgkin en adultos
  • Leucemia de células pilosas

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2013. Available online. Last accessed September 5, 2013.
2. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.
4. Shanafelt TD, Kay NE, Jenkins G, et al.: B-cell count and survival: differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal B-cell lymphocytosis based on clinical outcome. Blood 113 (18): 4188-96, 2009.
5. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, et al.: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359 (6): 575-83, 2008.
6. Dighiero G: Monoclonal B-cell lymphocytosis--a frequent premalignant condition. N Engl J Med 359 (6): 638-40, 2008.
7. Fazi C, Scarfò L, Pecciarini L, et al.: General population low-count CLL-like MBL persists over time without clinical progression, although carrying the same cytogenetic abnormalities of CLL. Blood 118 (25): 6618-25, 2011.
8. Shanafelt TD, Kay NE, Rabe KG, et al.: Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27 (24): 3959-63, 2009.
9. Landgren O, Albitar M, Ma W, et al.: B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 360 (7): 659-67, 2009.
10. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.
11. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.
12. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.
13. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.
14. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.
15. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.
16. Wierda WG, O'Brien S, Wang X, et al.: Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (11): 4679-85, 2007.
17. Montserrat E: CLL therapy: progress at last! Blood 105 (1): 2-3, 2005.
18. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.
19. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al.: Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 129 (7): 559-66, 1998.
20. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.
21. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.
22. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.
23. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.
24. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.
25. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001.
26. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.
27. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004.
28. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.
29. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.
30. Tsimberidou AM, Keating MJ: Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 103 (2): 216-28, 2005.
31. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al.: Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 27 (6): 904-10, 2009.
32. DiGiuseppe JA, Borowitz MJ: Clinical utility of flow cytometry in the chronic lymphoid leukemias. Semin Oncol 25 (1): 6-10, 1998.
33. Melo JV, Catovsky D, Galton DA: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 63 (2): 377-87, 1986.
34. Saven A, Lee T, Schlutz M, et al.: Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 15 (1): 37-43, 1997.
35. Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al.: Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20 (1): 205-13, 2002.
36. Dearden CE, Matutes E, Catovsky D: Alemtuzumab in T-cell malignancies. Med Oncol 19 (Suppl): S27-32, 2002.
37. Sokol L, Loughran TP Jr: Large granular lymphocyte leukemia. Oncologist 11 (3): 263-73, 2006.
38. Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al.: The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 89 (1): 256-60, 1997.
39. Lamy T, Loughran TP Jr: How I treat LGL leukemia. Blood 117 (10): 2764-74, 2011.
40. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty's syndrome. Arthritis Rheum 37 (9): 1326-30, 1994.
41. Loughran TP Jr, Kidd PG, Starkebaum G: Treatment of large granular lymphocyte leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 84 (7): 2164-70, 1994.
42. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, et al.: Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 84 (5): 1620-7, 1994.

Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica

La estadificación es útil en la leucemia linfocítica crónica (LLC) para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparación a fin de interpretación de resultados de tratamiento específicos. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.

La LLC no tiene sistema de estadificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha formulado normas estandarizadas de criterios relacionados con la idoneidad, la respuesta y los efectos tóxicos a ser utilizados en ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Sistema de clasificación Rai

Estadio 0

LLC en estadio 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15.000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio I

LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio II

LLC en estadio II se caracteriza por una linfocitosis absoluta, ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.

Estadio III

LLC en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.

Estadio IV

LLC en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas.

Clasificación Binet

Estadio clínico A*

LLC en estadio A se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).

Estadio clínico B*

LLC en estadio B se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de implicación linfoide (estadios Rai I y II).

Estadio clínico C

LLC en estadio C se caracteriza por anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV).

*las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo.

La estadificación Binet integra el número de grupos nodales comprometidos con la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la estadificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no amerita un estadio separado. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunes de las causas no inmunes de la citopenia. Pacientes con trombocitopenia o anemia o ambos como resultado de infiltración extensa de la médula ósea y producción irregular (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunes.[4] El International Workshop on CLL ha recomendado la integración de la clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo auspiciado por el NCI ha publicado unas guías para el diagnóstico y tratamiento de LLC en ensayos clínicos y en la práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de los resultados clínicos y el establecimiento de normas terapéuticas.

Factores pronósticos

Los marcadores pronósticos nuevos están disponibles tanto para médicos como investigadores.[6,7] La utilización de estos marcadores para estratificar los pacientes en los ensayos clínicos, para ayudar en la evaluación de la necesidad de terapia y para ayudar a seleccionar el tipo de terapia, continua evolucionando. Con el fin de verificar y establecer la función de estos marcadores pronósticos, hay ensayos clínicos en curso. Todavía no hay análisis multivariables grandes para probar la fuerza relativa de estas variables pronósticas.[8] Los índices pronósticos están bajo evaluación y requerirán de una validación prospectiva.[9]

  • Mutación de gen de la cadena pesada, región variable de la inmunoglobulina (IgVH).[10,11,12,13,14] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región está relacionado con la mediana de supervivencia que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
  • ZAP-70. ZAP-70 ha sido propuesta como sustituta del estado mutacional.[15,16,17,18] La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con anterioridad y que son asintomáticos (>30%) está relacionada con una supervivencia más desfavorable (6–10 años), mientras que un ZAP-70 negativo se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 15 años. Una evaluación prospectiva de estos marcadores llevada a cabo en un estudio aleatorizado de quimioterapia con base en la fludarabina (E2997 [NCT00003764]), no logró mostrar diferencia alguna en cuanto a las tasas de respuestas, duración de la respuestas, supervivencia sin avance, o supervivencia general (SG).[19]
  • Anomalías cromosómicas mediante hibridación fluorescente in situ (HFIS). Las anomalías cromosómicas HFIS estuvieron relacionadas con el pronóstico tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto una evolución clonal.[20,21,22,23] El 13q- es favorable (con una mediana de SG de 17 años, en un estudio prospectivo).[23] La trisomía 12 y 11q- tienen pronósticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio).[23] En particular, 17p está relacionado con la mutación TP53 y con tasas de respuestas precarias, además de una duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándares.[13] El 17p- se relaciona con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo).[19,23,24] La combinación de una citogenética adversa como la 11q- o 17p- (indicando un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP-70 (indicando un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronóstico más precario.[18] Estos hallazgos hacen énfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos marcadores pronósticos.[8]
  • Inmunofenotipo CD38.[11,25] La positividad CD38 (>30%) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero existe una tasa de 30% de positivos falsos y una de 50% de negativos falsos donde se utiliza el estado mutacional IgVH como método de referencia para el pronóstico.

Entre otros factores pronósticos tenemos:

  • Estadio.[1,2] (Para mayor información, consultar la sección Sistema de clasificación Rai y la sección Clasificación Binet en este sumario).
  • Período de duplicación linfocítica (duplicar el conteo de glóbulos blancos en exceso en un año implica un diagnóstico favorable).[26]
  • β-2-microglobulina (concentraciones más altas implican un pronóstico más alto precario).[27]

Referencias:

1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.
4. Mandelli F, De Rossi G, Mancini P, et al.: Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: a retrospective multicentric study from the GIMEMA group. J Clin Oncol 5 (3): 398-406, 1987.
5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.
6. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.
7. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.
8. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006.
9. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG, et al.: Validation of a new prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 115 (2): 363-72, 2009.
10. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.
11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.
12. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.
13. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.
14. Kharfan-Dabaja MA, Chavez JC, Khorfan KA, et al.: Clinical and therapeutic implications of the mutational status of IgVH in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 113 (5): 897-906, 2008.
15. Crespo M, Bosch F, Villamor N, et al.: ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 348 (18): 1764-75, 2003.
16. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.
17. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004.
18. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.
19. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007.
20. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.
21. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al.: V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100 (4): 1410-6, 2002.
22. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.
23. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006.
24. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007.
25. Ghia P, Guida G, Stella S, et al.: The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 101 (4): 1262-9, 2003.
26. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, et al.: Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 62 (3): 567-75, 1986.
27. Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P, et al.: Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 81 (4): 181-5, 1989.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) abarca desde la observación periódica con tratamiento de complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas hasta una variedad de opciones terapéuticas como los esteroides, fármacos alquilantes, análogos de la purina, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales y opciones de trasplante.[1] Debido a que esta enfermedad por lo general no es curable, se da en una población anciana y a menudo evoluciona con lentitud, con frecuencia se trata de forma conservadora.[1] En los pacientes asintomáticos, el tratamiento podría ser diferido hasta que el paciente presente síntomas conforme la enfermedad evolucione. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con largos períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para monitorear el curso clínico.[2]

Un metanálisis de ensayos aleatorizados no mostró beneficio alguno en cuanto a la supervivencia en relación con la terapia inmediata versus terapia demorada en pacientes con enfermedad en estadio temprano, ni el uso de regímenes combinados que incorporaron una antraciclina en comparación con un fármaco alquilante único para la enfermedad en estadio avanzado.[3][Grado de comprobación: 1iiA] Una variedad de factores clínicos, que incluye la mutación IgVH, anomalías cromosómicas por análisis de hibridización fluorescente in situ o microglobulina β-2, tiempo de doblaje de linfocitos, las anomalías citogenéticas, que podrían servir de ayuda para predecir la evolución del curso de la enfermedad.[4]

Las complicaciones infecciosas en la enfermedad avanzada son en parte consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de dar inicio a una defensa humoral contra fármacos bacterianos o virales. El herpes zoster representa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también pueden ocurrir infecciones con Pneumocistis carinii y Cándida albicans. El reconocimiento temprano de infecciones y la institución de una terapia apropiada son elementos de importancia en la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. Un estudio aleatorizado de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada tres semanas por un año) en pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia produjo significativamente menos infecciones bacterianas y un retraso significativo en el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[5] Sin embargo, no hubo efecto en cuanto a la supervivencia. La administración rutinaria crónica de inmunoglobulina intravenosa es costosa, y el beneficio a largo plazo (>1 año) no ha sido probado.[6,7]

En un porcentaje pequeño de pacientes también se pueden presentar segundos cánceres malignos y leucemias agudas inducidas por tratamiento [8]. La transformación de LLC a un linfoma de células grandes difuso (síndrome de Richter) tiene un pronóstico precario con una mediana de supervivencia de menos de 1 año, aunque el 20% de los pacientes pueden vivir más de cinco años después de quimioterapia combinada intensiva.[9] (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos.)

La anemia hemolítica autoinmune o la trombocitopenia pueden presentarse en pacientes en cualquier estadio de LLC.[10] La terapia inicial cuenta con corticoesteroides con fármacos alquilantes o sin estos (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica). Con frecuencia se recomienda controlar la destrucción autoinmune con corticosteroides, si es posible, antes de administrar quimioterapia supresora de la médula, ya que puede ser difícil la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas en estos pacientes. Las terapias alternativas son la globulina inmune de dosis alta, rituximab, ciclosporina, azatioprina, esplenectomía y radioterapia de dosis baja al bazo.[11,12] El síndrome de lisis tumoral es una complicación poco común (que se presenta en uno de cada 300 pacientes) de quimioterapia para pacientes con enfermedad masiva.[13]

Cerca del 1% de los casos morfológicos de LLC expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y tienen reordenamientos clonales de los genes receptores de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones de la piel, una forma de linfocito más variable y una mediana de supervivencia más corta (13 meses) con respuestas mínimas a quimioterapia.[14]

Las exploraciones por tomografía computarizada (TC) presentan una función muy limitada para el seguimiento de pacientes luego de completar el tratamiento; la decisión de tratar la recaída se determinó mediante exploración por TC o ecografía en solo 2 de 176 pacientes en tres ensayos prospectivos del German CLL Study Group.[15]

Referencias:

1. Gribben JG, O'Brien S: Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 544-50, 2011.
2. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S, et al.: Spontaneous regression of chronic lymphocytic leukemia: clinical and biologic features of 9 cases. Blood 114 (3): 638-46, 2009.
3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.
4. Zwiebel JA, Cheson BD: Chronic lymphocytic leukemia: staging and prognostic factors. Semin Oncol 25 (1): 42-59, 1998.
5. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319 (14): 902-7, 1988.
6. Griffiths H, Brennan V, Lea J, et al.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73 (2): 366-8, 1989.
7. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC: Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 325 (2): 81-6, 1991.
8. Maddocks-Christianson K, Slager SL, Zent CS, et al.: Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 139 (3): 398-404, 2007.
9. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993.
10. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.
11. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.
12. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N, et al.: A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 50 (6): 892-9, 2009.
13. Cheson BD, Frame JN, Vena D, et al.: Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16 (7): 2313-20, 1998.
14. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, et al.: True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 86 (3): 1163-9, 1995.
15. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, et al.: Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 117 (6): 1817-21, 2011.

Leucemia linfocítica crónica en estadio 0

Debido a la naturaleza poco activa de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en estadio 0, no se aconseja tratamiento.[1] El French Cooperative Group sobre la LLC, asignó 1.535 pacientes de forma aleatorizada con enfermedad en estadio A y que no habían sido sometidos a tratamiento con anterioridad, para recibir ya sea clorambucilo, o ningún tratamiento inmediato, y no se evidenció ventaja alguna en cuanto a supervivencia, en el grupo que se trató con clorambucilo.[2][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo de terapia inmediata versus demorada (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Cooperación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a supervivencia general a 10 años.[3][Grado de comprobación: 1iiA] No se ha determinado si una terapia inmediata con un análogo nucleótido o cualquier otra estrategia nueva, sería superior al enfoque de limitarse sencillamente a una conducta expectante como se desenvuelve el paciente.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Casper JT: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2 (8669): 968-9, 1989.
2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.
3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.

Leucemia linfocítica crónica en estadio I, II, III y IV

Varias décadas de ensayos prospectivos aleatorizados grandes con pacientes sin tratamiento previo, han mostrado mejorías estadísticas significativas en las tasas de respuesta, supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia sin avance (SSA) en comparación con una combinación de fármacos versus alquilantes de un solo fármaco,[1,2] pero solo dos ensayos han logrado mostrar mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia general (SG).[3,4]

El primer ensayo, fue una comparación de clorambucilo contra fludarabina, lo que luego de una mediana de seguimiento de 15 años, mostró una mejoría en la SG de los pacientes bajo el régimen de fludarabina a los 63 meses versus 59 meses (P = 0,04), y una mejoría en el porcentaje de pacientes que estaban vivos a los 8 años (31 versus 19%, P = 0,04).[3,5][Grado de comprobación: 1iiA

El segundo ensayo, con un total de 817 pacientes, comparó FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximab) contra FC (fludarabina + ciclofosfamida) con una mediana de seguimiento de 38 meses y mostró una mejoría en la SG a 3 años en la combinación con rituximab (es decir, 87 versus 83%, P < 0,01).[4][Grado de comprobación: 1iiA] Aún así, ni la fludarabina ni la FCR han sido comparadas en un estudio aleatorizado versus la conducta expectante en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.

Las mejorías en las tasas de respuesta de regímenes más intensivos ha potenciado la depuración de la enfermedad residual mínima. En un estudio prospectivo con 493 pacientes, la depuración de la ERM fue un factor pronóstico independiente de la SG mediante análisis multivariado.[6] El criterio indirecto de valoración para dicha eliminación de enfermedad residual, si bien el pronóstico [6] no ha mostrado mejorar la supervivencia en un ensayo prospectivo aleatorizado; el estudio necesario tomaría a aquellos pacientes que fracasan en depurar completamente la médula con tratamiento de inducción y los asigna de manera aleatorizada a tratamientos alternativos ulteriores en oposición al mismo tratamiento luego durante la recidiva, teniendo a la SG como criterio de valoración primario.[1,2]

La secuenciación de las siguientes opciones de tratamiento no se puede determinar a partir del grupo actual de ensayos clínicos que ya han sido completados. Cuando los pacientes se tornan sintomáticos o requieren tratamiento, FCR se ha convertido en la opción que se elige con mayor frecuencia fuera del entorno de ensayos clínicos, por lo general sobre la base del estudio prospectivo descrito anteriormente.[4]

Opciones de tratamiento

Nota: las opciones estándar están ordenadas de forma aproximada según el grado de efectos tóxicos, comenzando por las opciones menos tóxicas. Al final de la lista, se mencionan opciones descubiertas más recientemente.

1.Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[7] Fuera del contexto de un ensayo clínico, la observación es el tratamiento para los pacientes asintomáticos o escasamente afectados con leucemia linfocítica crónica (LLC). Todavía no hay datos que indiquen daño alguno en demorar la terapia hasta que el paciente se torne sintomático o desarrolle citopenias serias a pesar del apoyo de los factores del crecimiento. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para controlar el curso clínico.
2.El rituximab, una murina, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.[8,9,10,11,12] Cuando se utiliza solo, se requiere de dosis más altas de rituximab o un aumento en la frecuencia o duración de la terapia para obtener respuestas comparables a las vistas en otros linfomas de crecimiento lento.
3.El ofatumomab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[13] Un ensayo con 138 pacientes tratados con anterioridad con fludarabina y alemtuzumab, mostró tasas de respuesta general cerca de 50% en pacientes resistentes a la fludarabina y con exposición previa al rituximab [13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
4.Fármacos alquilantes orales con corticosteroides o sin estos.[15] El French Cooperative Group sobre la LLC, asignó de forma aleatorizada a 1.535 pacientes con enfermedad A no tratada previamente, para recibir ya sea clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con el clorambucilo.[16][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus demorada (como el ensayo mencionado con anterioridad del French Cooperative Group) no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 10 años.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
5. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina como se ve por ejemplo en el ensayo CLB-9011[17,18,19,20,21,22]

Varios ensayos aleatorizados han comparado a los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en paciente que no habían recibido tratamiento previo.[5,23,24,25,26] Todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente a los análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en cuanto a la SSA, donde uno alcanzó importancia en cuanto a la SG que favoreció a la fludarabina.[3,23,24,25,26,27][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En una comparación de clorambucilo contra fludarabina, luego de una mediana de seguimiento de 15 años, mostró a pacientes con una mejoría en la SG con la fludarabina a los 63 meses vs 59 meses (P = 0,04) y una mejoría en el porcentaje de pacientes vivos a los 8 años (31 contra 19%, P = 0,04).[3][Grado de comprobación: 1iiA] Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infecciones granulocitopénicas, infección por herpes, anemia hemolítica autoinmunne, y trompocitopenia persistente.[28] El aumento en el riesgo de infección, puede persistir durante meses o años después del tratamiento con un análogo de la purina.[27,29]

A pesar de la carencia de pruebas empíricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocitis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (por ejemplo, aciclovir) contra los virus del herpes.[29] Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia combinada que incluye los alquilantes y antraciclinas.[25]

6.Bendamustina.

La bendamustina es un fármaco citotóxico con propiedades bifuncionales de un alquilante y un análogo de la purina.[30] Tanto en los pacientes anteriormente tratados como los que no han sido tratados, la bedamustina y el rituximab han mostrado una tasa de respuesta de 70 a 90%.[31,32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

En una comparación aleatorizada con clorambucilo en 319 pacientes previamente tratados, la bendamustina mostró una mejor tasa de respuesta (68 vs. 31%, P < 0,0001) y SSA (21,6 meses contra 8 meses) con una mediana de seguimiento de 35 meses.[33][Grado de comprobación: 1iiDiii] El German CLL Study Group está comparando bendamustina más rituximab en oposición a FCR como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que requieren tratamiento.[31]

7.Lenalidomida.

Lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta sobre 50% en pacientes con enfermedad previamente tratatada o sin tratamiento.[34,35,36,37][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Con este fármaco se recomienda enfoques prolongados, de dosis bajas y atención para evitar el síndrome de lisis tumoral.[34,38] En los pacientes de LLC, permanecen sin definir la terapia combinada y las toxicidades a largo plazo por el uso de la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, como se observa en los pacientes de mieloma).

8.Quimioterapia combinada.

Un ensayo con 817 pacientes, comparó FCR contra FC con una mediana de seguimiento de 38 meses y mostró una mejoría en la SG a 3 años en la combinación con rituximab (es decir, 87 vs. 83%, P < 0,01.[4][Grado de comprobación: 1iiA] La FCR nunca se ha comparado con la conducta expectante de manera inicial en los pacientes asintomáticos o mínimamente afectados. La mejoría en las tasas de respuesta de regímenes más intensos han potencializado la depuración de ERM. Sin embargo, el criterio indirecto de valorización de la depuración de la ERM no ha probado ser un criterio indirecto para mejorar la supervivencia en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado; el estudio necesario tomaría aquellos pacientes que no responden en depurar completamente la médula con tratamiento de inducción y asignarlos de manera aleatorizada a tratamientos alternativos ulteriores en oposición al mismo tratamiento luego durante la recidiva, teniendo a la SG como criterio de valoración primario.[1,2] Se observa una incidencia acumulada de 6 a 8% para la mielodisplasia entre los 5 y 7 años en pacientes que recibieron fludarabina más ciclofosfamida, con rituximab o sin este.[39,40]

Entre otros regímenes de quimioterapia combinada están los siguientes:

  • Fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,41,42,43,44]
  • Fludarabina más rituximab según se observa en los ensayos CLB-9712 y CLB-9011[45]
  • Fludarabina más ciclofosfamida contra fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,46]
  • Pentostatina más ciclofosfamida más rituximab (MAYO-MC0183).[47,48]
  • Ofatumumab más fludarabina más ciclofosfamida.[49]
  • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[50]
  • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[51]
  • Fludarabina más ciclofosfamida versus fludarabina como se observó en el ensayo E2997 [NCT00003764 y el ensayo LRF-CLL4 por ejemplo.[52,53]
  • Fludarabina más clorambucilo (CLB-9011).[54]

Un metaanálisis de diez ensayos en el que se comparan quimioterapia combinada (antes de que el rituximab estuviese disponible) con clorambucilo solo, no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 5cinco años.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

9.Radioterapia al campo involucrado. dosis bajas relativas de radioterapia afectarán una respuesta excelente por meses o años. Algunas veces la radioterapia al área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (es decir, la reducción de los tumores de ganglios linfáticos en sitios no tratados).
10. El alemtuzumab, el anticuerpo monoclonal dirigido al CD52, muestra actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia en los pacientes de riesgo alto sin tratamiento con eliminaciones en el 17p o la mutación p53.[55,56]Para el alemtuzumab, como fármaco único, se prefiere la ruta de administración subcutánea en lugar de la intravenosa, debido a que la eficacia es similar y los efectos adversos son menores, lo que incluye menos reacciones alérgicas graves lo cual se mostró en algunos informes no aleatorizados.[57,58,59]

En un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo más la fludarabina o alemtuzumab intravenoso más fármacos alquilantes, ha resultado en un exceso de toxicidades infecciosas y muertes, sin mostrar mejoría compensatoria en cuanto a eficacia en ensayos de fase ll.[60,61][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un estudio prospectivo aleatorizado, 335 pacientes con tratamiento previo recibieron alemtuzumab intravenoso más fludarabina versus fludarabina sola; con una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinación de fludarabina más alentuzumab intravenoso tuvo un una mejor SSA con una mediana de 23,7 meses versus 16,5 meses (Criterio de riesgo instantáneo [CRI], 0,61; intervalo de confianza [IC] de 95%, 0,47–0,80; P = 0,0003); y una SG mejor, con una mediana no alcanzada versus 52,9 meses (CRI, 0,65; IC 95%, 0,45–0,94; P = 0,021).[62][Grado de comprobación: 1iiA] Se ha visto una inmunosupresión profunda y prolongada, que demanda vigilancia ante la reactivación del citomegalovirus y profilaxis para las infecciones virales por pneumocistis y herpes.[63,64]

11. Los trasplantes de médula ósea y de células madre periféricas están bajo evaluación clínica.[65,66,67,68,69,70]

En un ensayo prospectivo con 241 pacientes sin tratamiento previo en estadio avanzado, personas menores de 66 años de edad recibieron tratamiento de inducción con un régimen con base en el CHOP seguido de fludarabina.[71] Los pacientes que respondieron totalmente (105 pacientes) se asignaron de forma aleatorizada a someterse a un trasplante autógeno de células madre (TACM) u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a recibir reinducción de dexametasona, dosis altas de aracitina y cisplatino seguida de TACM o fludarabina más ciclofosfamida. Si bien los 3 años de SSC favorecieron a la ASCT entre los que respondieron totalmente, no hubo diferencia alguna en cuanto a la supervivencia en general en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[71][Grado de comprobación: 1iiDi]

Los pacientes con factores pronósticos adversos, tienen muchas probabilidades de morir por LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que emplean altas dosis de quimioterapia e inmunoterapia con respaldo de células madres periféricas autógenas o trasplante de células madre periféricas alogénico mieloablativo y no mieloablativo.[65,66,67,68,69,70,72,73,74,75,76,77,78,79] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TACM eventualmente presentan recaídas, La meseta de supervivencia del apoyo alogénico con células madre indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[79]

12.Las células autógenas T se modificaron mediante un vector lentiviral a fin de incorporar especificidad al receptor antígeno para el antígeno de células B CD19 y luego administrado mediante infusión en un paciente previamente tratado.[80] La obtención de una respuesta sorprendente de 6 meses de duración ha dado lugar a ensayos más grandes con este concepto[80][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Ensayos clínicos en curso están probando este concepto.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I chronic lymphocytic leukemia, stage II chronic lymphocytic leukemia, stage III chronic lymphocytic leukemia y stage IV chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.
2. Montserrat E, Moreno C, Esteve J, et al.: How I treat refractory CLL. Blood 107 (4): 1276-83, 2006.
3. Rai KR, Peterson, Frederick R. Appelbaum BL, Appelbaum FR, et al.: Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). [Abstract] Blood 114 (22): A-536, 2009.
4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al.: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 376 (9747): 1164-74, 2010.
5. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al.: Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (24): 1750-7, 2000.
6. Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al.: Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 30 (9): 980-8, 2012.
7. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.
8. Mavromatis B, Cheson BD: Monoclonal antibody therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 21 (9): 1874-81, 2003.
9. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al.: Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (8): 2165-70, 2001.
10. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al.: Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 19 (8): 2153-64, 2001.
11. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al.: Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 21 (9): 1746-51, 2003.
12. Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J, et al.: Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 22 (11): 2048-53, 2008.
13. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al.: Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (10): 1749-55, 2010.
14. Wierda WG, Padmanabhan S, Chan GW, et al.: Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood 118 (19): 5126-9, 2011.
15. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 75 (7): 1422-5, 1990.
16. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.
17. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, et al.: Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood 82 (6): 1695-700, 1993.
18. Tallman MS, Hakimian D, Zanzig C, et al.: Cladribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (4): 983-8, 1995.
19. Saven A, Lemon RH, Kosty M, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine activity in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (3): 570-4, 1995.
20. Dillman RO, Mick R, McIntyre OR: Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia: a phase II trial of Cancer and Leukemia group B. J Clin Oncol 7 (4): 433-8, 1989.
21. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Impact of therapy with chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol 19 (16): 3611-21, 2001.
22. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J, et al.: Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 108 (2): 473-9, 2006.
23. Robak T, Bloński JZ, Kasznicki M, et al.: Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 96 (8): 2723-9, 2000.
24. Johnson S, Smith AG, Löffler H, et al.: Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 347 (9013): 1432-8, 1996.
25. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al.: Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 98 (8): 2319-25, 2001.
26. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al.: First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 114 (16): 3382-91, 2009.
27. Steurer M, Pall G, Richards S, et al.: Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 3: CD004270, 2006.
28. Dearden C, Wade R, Else M, et al.: The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood 111 (4): 1820-6, 2008.
29. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, et al.: Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer 94 (7): 2033-9, 2002.
30. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al.: Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res 14 (1): 309-17, 2008.
31. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al.: Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 29 (26): 3559-66, 2011.
32. Iannitto E, Morabito F, Mancuso S, et al.: Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukaemia: an Italian retrospective study. Br J Haematol 153 (3): 351-7, 2011.
33. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al.: Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27 (26): 4378-84, 2009.
34. Chen CI, Bergsagel PL, Paul H, et al.: Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (9): 1175-81, 2011.
35. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006.
36. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al.: Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (11): 5291-7, 2008.
37. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al.: Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (13): 3489-98, 2011.
38. Moutouh-de Parseval LA, Weiss L, DeLap RJ, et al.: Tumor lysis syndrome/tumor flare reaction in lenalidomide-treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 25 (31): 5047, 2007.
39. Smith MR, Neuberg D, Flinn IW, et al.: Incidence of therapy-related myeloid neoplasia after initial therapy for chronic lymphocytic leukemia with fludarabine-cyclophosphamide versus fludarabine: long-term follow-up of US Intergroup Study E2997. Blood 118 (13): 3525-7, 2011.
40. Carney DA, Westerman DA, Tam CS, et al.: Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following fludarabine combination chemotherapy. Leukemia 24 (12): 2056-62, 2010.
41. Lamanna N, Jurcic JG, Noy A, et al.: Sequential therapy with fludarabine, high-dose cyclophosphamide, and rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia produces high-quality responses: molecular remissions predict for durable complete responses. J Clin Oncol 27 (4): 491-7, 2009.
42. Foon KA, Boyiadzis M, Land SR, et al.: Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27 (4): 498-503, 2009.
43. Tam CS, O'Brien S, Wierda W, et al.: Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 112 (4): 975-80, 2008.
44. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 117 (11): 3016-24, 2011.
45. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al.: Chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab produces extended overall survival and progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of CALGB study 9712. J Clin Oncol 29 (10): 1349-55, 2011.
46. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, et al.: Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (10): 1756-65, 2010.
47. Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al.: Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (2): 405-11, 2007.
48. Shanafelt TD, Lin T, Geyer SM, et al.: Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 109 (11): 2291-8, 2007.
49. Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al.: Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 117 (24): 6450-8, 2011.
50. Raphael B, Andersen JW, Silber R, et al.: Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 9 (5): 770-6, 1991.
51. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma 13 (5-6): 449-56, 1994.
52. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al.: Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 793-8, 2007.
53. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007.
54. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002.
55. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005.
56. Parikh SA, Keating MJ, O'Brien S, et al.: Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2062-8, 2011.
57. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al.: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 3994-4001, 2009.
58. Cortelezzi A, Pasquini MC, Gardellini A, et al.: Low-dose subcutaneous alemtuzumab in refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a prospective, single-arm multicentre study. Leukemia 23 (11): 2027-33, 2009.
59. Osterborg A, Foà R, Bezares RF, et al.: Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 23 (11): 1980-8, 2009.
60. Lin TS, Donohue KA, Byrd JC, et al.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol 28 (29): 4500-6, 2010.
61. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011.
62. Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al.: Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 12 (13): 1204-13, 2011.
63. Elter T, Vehreschild JJ, Gribben J, et al.: Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol 88 (2): 121-32, 2009.
64. Byrd JC, Peterson BL, Rai KR, et al.: Fludarabine followed by alemtuzumab consolidation for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final report of Cancer and Leukemia Group B study 19901. Leuk Lymphoma 50 (10): 1589-96, 2009.
65. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.
66. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003.
67. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.
68. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.
69. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.
70. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.
71. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al.: Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 117 (23): 6109-19, 2011.
72. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005.
73. Toze CL, Galal A, Barnett MJ, et al.: Myeloablative allografting for chronic lymphocytic leukemia: evidence for a potent graft-versus-leukemia effect associated with graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 36 (9): 825-30, 2005.
74. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005.
75. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007.
76. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008.
77. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008.
78. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008.
79. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010.
80. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011.

Leucemia linfocítica crónica recidivante o que no responde al tratamiento

Los ensayos clínicos son apropiados y deben considerarse siempre y cuando sea posible.[1] En estudios pequeños, se ha informado que la lenalidomida [2,3,4] y el flavopiridol han dado tasas de respuesta de más de un 40%.[5,6][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La adición del oligonucleótido Bcl-2 no codificante oblimersen a la fludarabina/ciclofosfamida mejoró las tasas de respuesta completa en un estudio aleatorizado con 241 pacientes con enfermedad recidivante.[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] El trasplante de médula ósea y de células madre periféricas, está siendo clínicamente evaluado.[8,9,10,11,12,13,14]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés refractory chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Byrd JC, Rai KR, Sausville EA, et al.: Old and new therapies in chronic lymphocytic leukemia: now is the time for a reassessment of therapeutic goals. Semin Oncol 25 (1): 65-74, 1998.
2. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006.
3. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al.: Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (11): 5291-7, 2008.
4. Andritsos LA, Johnson AJ, Lozanski G, et al.: Higher doses of lenalidomide are associated with unacceptable toxicity including life-threatening tumor flare in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 26 (15): 2519-25, 2008.
5. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, et al.: Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (2): 399-404, 2007.
6. Lin TS, Ruppert AS, Johnson AJ, et al.: Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high-risk disease. J Clin Oncol 27 (35): 6012-8, 2009.
7. O'Brien S, Moore JO, Boyd TE, et al.: 5-year survival in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia in a randomized, phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without oblimersen. J Clin Oncol 27 (31): 5208-12, 2009.
8. Dreger P, Brand R, Milligan D, et al.: Reduced-intensity conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a population-matched analysis. Leukemia 19 (6): 1029-33, 2005.
9. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003.
10. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.
11. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.
12. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.
13. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.
14. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.

Modificaciones a este sumario (04 / 26 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemia linfocítica crónica en estadios I, II, III y IV

Se revisó el texto para indicar que el criterio indirecto de valoración para dicha eliminación de enfermedad residual, si bien el pronóstico no ha mostrado mejorar la supervivencia en un ensayo prospectivo aleatorizado.

Se revisó el texto en la tercera opción de tratamiento para indicar que en un ensayo con 138 pacientes tratados con anterioridad con fludarabina y alemtuzumab, mostró tasas de respuesta general cerca de 50% en pacientes resistentes a la fludarabina y con exposición previa al rituximab (se citó a Wierda et al. como referencia 14).

Se añadió texto para incluir la lenalidomida como opción de tratamiento e indicó que esta es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta sobre 50% en pacientes con enfermedad previamente tratada o sin tratamiento (se citó a et al., Chanan-Khan et al., y a Ferrajoli et al. como referencias 34, 35 y 36, respectivamente, y a Badoux et al. como referencia 37 y al grado de comprobación científica 3iiiDiv). También se añadió que con este fármaco se recomienda enfoques prolongados, de dosis bajas, y atención para evitar el síndrome de lisis tumoral (se citó a Moutouh-de Parseval et al. como referencia 38). En los pacientes de LLC, permanecen sin definir la terapia combinada y las toxicidades a largo plazo por el uso de la lenalidomida.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfocítica crónica son:

  • Steven D. Gore, MD (Johns Hopkins University)
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, "El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]".

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia linfocítica crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemialinfocitica/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como "estándar" o "bajo evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Escríbanos

Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

NCI Public Inquiries Office
9609 Medical Center Dr.
Room 2E532 MSC 9760
Bethesda, MD 20892-9760

Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las "Mejores Opciones," páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Última revisión: 2013-04-26

Esta información no reemplaza la consulta médica. Healthwise, Incorporated niega toda garantía y responsabilidad por el uso de esta información. El uso que usted haga de esta información implica que usted acepta las Condiciones de Uso. Cómo se desarrolló esta información para ayudarle a tomar mejores decisiones de salud.

Healthwise, Healthwise para cada decisión de la salud, y el logo de Healthwise son marcas de fábrica de Healthwise, Incorporated.