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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Leucemia linfoblástica aguda infantil

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros con el fin de asegurarse de que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Asistentes sociales.

(Para obtener información más específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics formuló las directrices para los centros de oncología infantil y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer.[2] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) implica muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros oncológicos que dispongan de todas las instalaciones necesarias para brindar cuidados médicos pediátricos de apoyo. Es importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico que remitió al paciente. Las líneas sólidas de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina que el niño necesite en el hogar.

Se han logrado mejoras sorprendentes en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la LLA, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 60 a 89% en niños menores de 15 años y de 28 a 50% en adolescentes de 15 a 19 años.[1,3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para mayor información acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y epidemiología

La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños y representa 23% de los cánceres diagnosticados en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una tasa anual aproximada de 30 a 40 por millón de personas en los Estados Unidos.[4,5] Al año, se diagnostica la LLA en aproximadamente 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos [5,6] y, en los últimos 25 años, hubo un aumento gradual de la incidencia de LLA.[7]

Se observa un aumento marcado de la incidencia de LLA en niños de 2 a 3 tres (>80 casos por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 casos por millón en niños de 8 a 10 años. La incidencia de LLA en niños de dos a tres años es aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces mayor que la de los adolescentes de 16 a 21 años.

La incidencia de LLA en niños hispanos parece ser la más alta (43 casos por millón).[4,5] La incidencia de LLA en niños blancos es sustancialmente más elevada que la de niños negros, con una incidencia casi tres veces más alta en niños blancos de 2 a 3 años que en niños negros.[4,5]

Anatomía

La LLA se origina en los linfocitos T y B de la médula ósea (ver la figura 1).

Evolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.

El compromiso medular en la leucemia aguda observado por microscopía óptica se define de la siguiente manera:

  • M1. Menos de 5% de blastocitos.
  • M2. De 5 a 25% de blastocitos.
  • M3. Más de 25% de blastocitos.

La mayoría de los pacientes de leucemia aguda presentan una médula M3.

Factores de riesgo de la LLA

Se identificaron pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA. Los factores principales de riesgo de LLA aceptados son los siguientes:

  • Exposición prenatal a rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, radiación terapéutica como la usada antiguamente para afecciones como la tiña del cuero cabelludo y el agrandamiento del timo).
  • Afecciones genéticas como las siguientes:
    • Síndrome de Down.
    • Neurofibromatosis.[8]
    • Síndrome de Shwachman.[9,10]
    • Síndrome de Bloom.[11]
    • Ataxia telangiectasia.[12]
  • Polimorfismos genéticos heredados.

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen un aumento del riesgo tanto de LLA como de leucemia mieloide aguda (LMA),[13,14] con un riesgo acumulado de leucemia de aproximadamente 2,1% a los 5 años y de 2,7% a los 30 años.[13,14]

Aproximadamente entre la mitad y dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Si bien la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presenta antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[15] la LLA en niños con síndrome de Down tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[16,17]

Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables, (t(12;21) e hiperdiploidía) y hallazgos citogenéticos desfavorables (t(9;22) o t(4;11) e hipodiploidía), y una incidencia más baja del fenotipo de células T.[15,16,17,18] Aproximadamente 50% de los niños con síndrome de Down y LLA tienen una eliminación intersticial recidivante de la región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y, que yuxtapone el primero, exón no codificante de P2RY8, con la región de codificación de CRLF2. El gen de fusión resultante P2RY8-CRLF2 se observa con una frecuencia mucho más baja (<10%) en niños sin síndrome de Down con LLA de células B precursoras.[19,20]

Aproximadamente 20% de los casos de LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben mutaciones JAK2 adquiridas somáticamente,[21,22,23] un hallazgo poco común en niños más pequeños con LLA, pero que se observa en un subgrupo de niños principalmente mayores y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[24] Casi todos los casos de síndrome de Down y LLA con mutaciones del JAK2 también presentan una eliminación de la región pseudoautosómica y expresan el gen de fusión P2RY8-CRLF2.[19] Las pruebas preliminares no indican una correlación entre el estado de la mutación JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA.[22]

Polimorfismos genéticos hereditarios

En estudios de asociación genómica amplia, se observa que los polimorfismos genéticos de la línea germinal (heredados) se relacionan con la aparición de la LLA infantil.[25] Por ejemplo, los alelos de riesgo del ARID5B se relacionan de forma estrecha con la presentación de la LLA de células B precursoras hiperdiploides. ARIB5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante en el desarrollo embrionario, la expresión génica de tipos específicos de células y la regulación del crecimiento celular.[26,27]

Algunos casos de LLA tienen origen prenatal. Las pruebas que avalan esto provienen de la observación de que la inmunoglobulina o los reordenamientos del antígeno receptor de linfocitos T, que son únicos en las células leucémicas de cada paciente, se pueden detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[28,29] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas tienen células sanguíneas portadoras de dichas anomalías en el momento del nacimiento con cambios genéticos cooperativos adicionales adquiridos después del nacimiento.[28,29,30]]

En un estudio, 1% de las muestras de sangre neonatales (tarjetas de Guthrie) resultaron positivas para la traslocación en TEL-AML1, excediendo por mucho al número de casos de LLA TEL-AML en niños.[31] Otros informes confirman [32] o no confirman [33] estos hallazgos, sin embargo, esto puede sustentar la hipótesis de que son necesarios cambios genéticos adicionales para la presentación de este tipo de LLA. Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante apoyan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[34]

Desenlace general de la LLA

Más de 95% de los niños con LLA logran la remisión y se espera que aproximadamente 80% de los pacientes de LLA de 1 a 18 años recién diagnosticada y tratada con los regímenes actuales sobrevivan sin complicaciones a largo plazo.[35,36,37,38,39,40]

A pesar de los avances mencionados en el tratamiento para la LLA infantil, aún quedan por contestar numerosos interrogantes de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de curar a todos los niños afectados por la LLA con la menor toxicidad posible. La investigación sistemática de estos temas exige ensayos clínicos amplios y la oportunidad de participar en estos se ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA se diseñan en general para comparar el tratamiento aceptado actualmente como estándar con regímenes de investigación que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos, en los que la tasa de curación del grupo de pacientes es muy alta, se puede solicitar una reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros tipos de cánceres infantiles se lograron por medio de descubrimientos realizados por investigadores y probados en ensayos clínicos aleatorizados controlados con cuidado. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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3. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012.
4. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999. Also available online. Last accessed April 01, 2013.
5. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2013.
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7. Shah A, Coleman MP: Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 97 (7): 1009-12, 2007.
8. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.
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32. Zuna J, Madzo J, Krejci O, et al.: ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent prenatal first hit in childhood leukemia. Blood 117 (1): 368-9; author reply 370-1, 2011.
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34. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003.
35. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.
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37. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.
38. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.
39. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, et al.: Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 24 (2): 355-70, 2010.
40. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010.

Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general se tratan según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para obtener un desenlace favorable varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. En estos niños, se utiliza la asignación de tratamiento sobre la base del grado de riesgo para que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables con probabilidades de tener un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto, se puedan librar de un tratamiento más intensivo y tóxico; al mismo tiempo, se puede proporcionar un tratamiento más radical y potencialmente más tóxico a los pacientes que tienen probabilidades más bajas de supervivencia a largo plazo.[1,2,3]

Ciertos grupos de estudio de la LLA, como el Children's Oncology Group (COG), usan un régimen de inducción más o menos intensivo que se basa en un subgrupo de factores previos al tratamiento, mientras que otros grupos administran un régimen de inducción similar a todos los pacientes. Los factores que utiliza el COG para determinar la intensidad de la inducción incluyen el inmunofenotipo y la clasificación del grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La clasificación del grupo de riesgo según el NCI estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (RGB):[1]

  • Riesgo estándar: RGB inferior a 50.000/μl y edad de 1 año hasta menos de 10 años.
  • Riesgo alto: RGB de 50.000/μl o superior y edad de 10 años o más.

Todos los grupos de estudio modifican la intensidad de el tratamiento de posinducción sobre la base de una variedad de factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de respuestas precoces y la citogenética.[1]

La asignación de tratamiento según el grado de riesgo exige que se disponga de factores pronósticos confiables para predecir el resultado. Para los niños con LLA, hay una cantidad de factores que demostraron tener valor pronóstico; algunos de ellos se describen a continuación.[4] Los factores descritos se agrupan en las tres categorías siguientes:

  • Características del paciente que afectan el pronóstico.
  • Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico.
  • Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico.

Como en cualquier exposición de factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen a menudo del tratamiento y es necesario un análisis multifactorial para determinar qué factores operan independientemente como variables pronósticas.[5,6] Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en este pueden disminuir o abolir la importancia de cualquiera de estos presuntos factores pronósticos.

A continuación se trata un subconjunto de factores pronósticos y clínicos que se utilizan para la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento. (Para descripciones breves de los grupos pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos (riesgo) bajo evaluación clínica).

(Para mayor información sobre factores pronósticos importantes en el momento de la recidiva, consultar la sección Factores pronósticos de la LLA infantil recidivante de este sumario).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características del paciente que afectan el pronóstico

Las características del paciente que afectan el pronóstico son las siguientes:

1.Edad en el momento del diagnóstico.
2.RGB en el momento del diagnóstico.
3.Compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico.
4.Compromiso testicular.
5.Síndrome de Down (trisomía 21).
6.Sexo.
7.Raza.

Edad en el momento del diagnóstico

La edad en el momento del diagnóstico tiene una sólida importancia pronóstica que refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edad.[7]

1.Lactantes (menores de 1 año)

Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso terapéutico. El fracaso terapéutico es más común en los siguientes grupos:[8,9,10,11]

  • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico incluso más precario para quienes tienen de 60 a 90 días de vida),
  • Lactantes con RGB extremadamente altos, o
  • Lactantes con respuesta precaria a la profase de prednisona.

Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[10,12,13] La tasa de traslocaciones del gen MLL es sumamente alta en lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de traslocaciones en el MLL disminuye, pero se mantiene más altas de lo que se observa en niños mayores.[10,14] Los lactantes negros con LLA tienen una probabilidad marcadamente menor de tener traslocaciones en el gen MLL que los lactantes blancos.[14] Los lactantes con leucemia y traslocaciones en el gen MLL tienen por lo general RGB muy altos y un aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC). La supervivencia general (SG) es precaria, en particular para lactantes menores de 6 meses.[10,11]

Los blastocitos de los lactantes con traslocaciones en el MLL son, por lo general, negativos para CD10 y expresan índices altos de FLT3.[10,11,13,15] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas exhiben una configuración de la línea germinal del gen MLL presentan con frecuencia un inmunofenotipo de células B precursoras positivo para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente mejor que los lactantes con LLA caracterizada por traslocaciones en el MLL.[10,11,13]

El análisis del perfil de expresión génica en lactantes con LLA con reordenamiento del gen MLL reveló diferencias marcadas entre pacientes menores de 90 días de vida, en comparación con lactantes mayores. Los lactantes más pequeños tuvieron desenlaces sumamente desfavorables, lo que indica comportamientos biológicos y clínicos distintivos para la LLA con traslocación en el MLL, en comparación con lactantes de mayor edad.[16]

2.Niños pequeños (1 a <10 años)

Los niños pequeños (1 a <10 años de edad) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad (SSE) que los niños mayores, los adolescentes y los lactantes.[1,7,17] La mejoría del pronóstico en los niños de corta edad se explica en parte por la presentación más frecuente de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, incluso hiperdiploidía con 51 o más cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o la traslocación ETV6-RUNX1 (t(12;21), también conocida como TEL-AML1).[7,18]

3.Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años)

En términos generales, el desenlace para pacientes de 10 años o más es inferior el de los pacientes de 1 año de vida a menos de 10 años. Sin embargo, el desenlace para los niños mayores, en particular los adolescentes, mejoró de forma significativa con el transcurso del tiempo.[19,20,21] En múltiples estudios retrospectivos se indicó que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un desenlace mejor cuando se los trata con protocolos pediátricos en vez de protocolos de adultos.[22,23,24] (Para mayor información sobre adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA).

RGB en el momento del diagnóstico

En general, se usa un RGB de 50.000/μl como valor operativo de corte entre un pronóstico mejor y un pronóstico más precario,[1] aunque la relación entre RGB y pronóstico es más una función continua que un paso funcional. Los pacientes de LLA de células B precursoras y RGB altos en el momento del diagnóstico tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con RGB iniciales bajos.

La mediana del RGB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50.000/µL) que para la LLA de células B precursoras (<10.000/µL) y no hay un efecto uniforme del RGB en el momento del diagnóstico en el pronóstico de la LLA de células T.[6,25,26,27,28,29,30,31] Un factor que podría explicar la falta de efecto pronóstico del RGB en el momento del diagnóstico puede ser el desenlace muy precario observado para la LLA de células T con el fenotipo inicial de células T precursores, dado que los pacientes con este subtipo parecen tener un RGB más bajo en el momento del diagnóstico (mediana <50.000/µl) en comparación con otros pacientes de LLA de células T.[32]

Compromiso del SNC en el momento del diagnóstico

La presencia o ausencia de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico tiene importancia para el pronóstico. Los pacientes con punción lumbar no traumática para el diagnóstico se pueden ubicar en una de las tres categorías siguientes de acuerdo con el RGB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citospina:

  • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para la presencia de blastocitos en la citospina, independientemente del RGB.
  • SNC2: LCR con un RGB inferior a 5/µl y citospina positiva para blastocitos.
  • SNC3 (enfermedad en el SNC): LCR con RGB de 5/µl o más y citospina positiva para blastocitos.

Los niños que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto dentro del SNC como sistémicamente) que los pacientes clasificados con SNC1 o SNC2.[33] La importancia pronóstica adversa relacionada con el estado SNC2, si lo hubiera, se puede superar mediante la aplicación de terapia intratecal más intensiva, en especial durante la fase de inducción.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 2A]

Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) que incluya blastocitos en el momento del diagnóstico parece relacionarse con un aumento del riesgo de recaída en el SNC e indica un desenlace general más precario.[33,36] Para determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se deberá tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo que relaciona el RGB y el recuento de glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[37]

Compromiso testicular en el momento del diagnóstico

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los varones, en general con LLA de células T.

En los ensayos de LLA iniciales, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era un factor pronóstico adverso. Sin embargo, con el tratamiento inicial más intensivo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica.[38,39] Por ejemplo, en el estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC, [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[39]

El papel de la radioterapia en el compromiso testicular no está claro. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indica que se puede lograr un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[38] El COG también adoptó esta estrategia para los niños varones con compromiso testicular que se resuelve totalmente al finalizar el tratamiento de inducción. El COG considera que los pacientes con compromiso testicular tienen mayor riesgo, independientemente de la presentación de otras características, pero la mayoría de los otros grupos de ensayos clínicos grandes en los Estados Unidos y Europa, no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto

Síndrome de Down (trisomía 21)

El desenlace para los niños con síndrome de Down y LLA se notificó en general como algo inferior a los desenlaces observados en los niños sin síndrome de Down.[40,41,42,43]

La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) más bajas de los niños con síndrome de Down parecen relacionarse con tasas más altas de mortalidad a raíz del tratamiento y con la ausencia de características biológicas favorables.[40,41,42,43,44] Los pacientes de síndrome de Down y LLA tienen una incidencia significativamente más baja de anomalías citogenéticas favorables, tales como ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10.[44]

En un informe del COG, entre los pacientes de LLA de células B precursoras sin traslocaciones en el MLL, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares en los niños con síndrome de Down o sin este.[44]

Sexo

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es ligeramente mejor que el de los niños con LLA.[45,46,47] Una de las razones del mejor pronóstico para las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída en la médula ósea y el SNC debido a factores que todavía no se entienden bien.[45,46,47] No obstante, en ensayos clínicos con tasas altas de SSC a los cinco años (>80%), los resultados en los niños se están acercando al resultado en la niñas.[34,48]

Etnia

Las tasas de supervivencia de niños negros e hispanos con LLA fueron ligeramente algo más bajas que las tasas de niños blancos con LLA.[49,50] Esta diferencia puede depender del tratamiento. En un informe del SJCRH no se encontró diferencia en los desenlaces por grupos étnicos.[51]

A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[50] La razón por la que los niños blancos y asiáticos tienen un mejor desenlace que los niños negros e hispanos, se puede explicar de manera parcial por los diferentes espectros de subtipos de LLA. Por ejemplo, los negros tienen una incidencia más alta de LLA de células T y tasas más bajas de subtipos genéticos favorables de LLA. Sin embargo, estas diferencias no explican en su totalidad las diferencias étnicas que se observan en los desenlaces.[50]

Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico

Las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico son las siguientes:

1.Morfología.
2.Inmunofenotipo.
3.Citogenética.

Morfología

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios del French-American-British (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[52] Sin embargo, debido a la falta de una importancia pronóstica independiente y a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, este ya no se usa.

La mayoría de los casos de LLA que exhiben morfología L3 expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie y tienen una traslocación en el gen C-MYC idéntico al visto en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)). Los pacientes con esta forma específica y poco frecuente de leucemia (células B maduras o leucemia de Burkitt) se deberán tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Inmunofenotipo

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica las LLA como:[53]

  • Leucemia linfoblástica de células B, o
  • Leucemia linfoblástica de células T.

Tanto la leucemia linfoblástica B como la T pueden coexpresar antígenos mieloides. Estos casos se deben diferenciar de la leucemia de linaje ambiguo.

1.LLA de células B precursoras (leucemia linfoblástica B de la OMS)

Antes de 2008, la OMS clasificaba la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras; esta terminología todavía se usa con frecuencia en la literatura médica sobre la LLA infantil para distinguirla de la LLA de células B maduras, que ahora se llama leucemia de Burkitt y exige un tratamiento distinto del administrado para la LLA de células B precursoras. En todo este sumario, se seguirá usando la terminología antigua.

La LLA de células B precursoras, definida por la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B, representa de 80 a 85% de los casos de la LLA infantil. Aproximadamente 90% de la LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (antes conocido como antígeno LLA común [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con traslocaciones en el MLL, en particular t(4;11), y un desenlace precario.[10,54] No resulta claro si la negatividad para CD10 tiene alguna importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[55]

Los tres subtipos principales de LLA de células B precursoras son los siguientes:

  • LLA de células B precursoras común (positivo para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

    Aproximadamente tres cuartos de los pacientes de LLA de células B precursoras tienen el inmunofenotipo común de células B precursoras y gozan del mejor pronóstico Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre exhiben un inmunofenotipo común de células B precursoras.

  • LLA Pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

    Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en lactantes y se relaciona a menudo con una traslocación t(4;11).

  • LLA pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

    Las células leucémicas de los pacientes de LLA pre-B contienen Ig citoplasmática y 25% de los pacientes de LLA pre-B presentan la traslocación t(1;19) con fusión TCF3-PBX1 (que también se conoce como E2A-PBX1) (ver más abajo).[56,57]

    Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA pre-B transicional con expresión de IG de superficie de cadena pesada sin expresión de cadena liviana, compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento de la LLA de células B precursoras.[58]

    Aproximadamente 2% de los pacientes presentan leucemia de células B madura (expresión de Ig de superficie, en general con morfología FAB L3 y una traslocación que compromete al gen C-MYC), que también se llama leucemia de Burkitt. El tratamiento para la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento del linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con traslocaciones del gen C-MYC se deben tratar también como leucemia de células B maduras.[58] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

2.LLA de células T

La LLA de células T se define por la expresión de antígenos relacionados con los linfocitos T (CD3 citoplásmico, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona con frecuencia con una constelación de características clínicas entre las que se incluyen las siguientes:[17,25,48]

  • Sexo masculino.
  • Edad avanzada.
  • Leucocitosis.
  • Masa mediastínica.

Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B.[17,25,48]

Hay pocos factores pronósticos aceptados habitualmente para los pacientes de LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de la presencia de leucocitos en la LLA de células T son conflictivos.[6] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[59]

Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[60,61]

Se identificaron múltiples traslocaciones cromosómicas en la LLA de células T, con muchas codificaciones génicas para los factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) fusionándose con uno de los locus de receptores celulares T, que resulta en una expresión aberrante de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[60,62,63,64,65,66] Con frecuencia, estas traslocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se identifican mediante técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (HFIS) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[60] La expresión alta de TLX1/HOX11 que resulta de las traslocaciones que afectan este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T y se relacionan con un desenlace más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[62,63,64,66] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta de la traslocación t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[64] aunque no en todos los estudios.

Las mutaciones del gen NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero su importancia pronóstica no se ha establecido.[67,68,69,70,71,72]

Se notó una fusión NUP214–ABL1 en 4 a 6% de los adultos con LLA de células T. Por lo habitual, la fusión no se puede detectar mediante estudios citogenéticos estándar. Los inhibidores de la tirosina cinasa pueden ofrecer un beneficio terapéutico para este tipo de LLA de células T.[73,74,75]

Se identificó un subconjunto diferenciado de LLA de células T infantil, denominada LLA de células T precursoras tempranas, mediante la identificación del perfil de expresión génica, citometría de flujo y análisis de una variedad de polimorfismos de un solo nucleótido.[32] Este subconjunto, identificado en 13% de los casos de LLA de células T, se caracteriza por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de células madre o marcadores mieloides). Una caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas mostró que esta entidad es muy heterogénea en el nivel molecular, sin ningún gen único afectado por mutación o alteración del número de copias en más de un tercio de los casos. En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió frecuencias mucho más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocina y la señalización de RAS, desarrollo hematopoyético y modificación de la histona. El perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras tempranas muestra semejanzas con el de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre mieloides de la leucemia.[76] En un análisis retrospectivo, se indicó que este subconjunto podría tener un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[32]

En los estudios se determinó que la ausencia de una eliminación bialélica del locus TRCγ (ABGD), que se detecta mediante hibridación genómica comparativa y RCP-ADN cuantitativa, se relacionó con el fracaso temprano del tratamiento en pacientes de LLA de células T.[77,78] ABGD es característica de células tímicas precursoras tempranas y muchos de los pacientes con LLA de células T con ABGD tienen un inmunofenotipo congruente con el diagnóstico del fenotipo precursor de células T tempranas.

3.Expresión del antígeno mieloide

Hasta un tercio de los casos de LLA infantil tienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión del antígenos de superficie de linaje mieloide parece estar vinculada con subgrupos específicos de LLA, en particular con aquellos con traslocaciones en el MLL y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[79,80] No hay un pronóstico independiente adverso importante para la expresión del antígeno mieloide de superficie.[79,80]

Leucemia de linaje ambiguo

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide.[81,82,83] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores utilizan ahora los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[84,85,86] En la clasificación de la OMS, se exige la presencia de mieloperoxidasa para establecer un linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación de EGIL.

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden los dos grupos siguientes:[81]

  • Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferenciadas de células, por lo general una linfoide y otra mieloide.
  • Leucemias bifenotípicas en las que las células blásticas individuales muestran características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[81] Los pacientes con leucemias bifenotípicas de células B mieloides que carecen de la fusión ETV6-RUNX1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una SSC mucho más precaria que la de los pacientes de LLA de células B precursoras. Algunos estudios indican que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden prosperar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[82,83,87] aunque el tratamiento óptimo para los pacientes aún no está claro.

Citogenética

Hay una cantidad de anomalías cromosómicas recurrentes que mostraron tener importancia pronóstica, en especial en el caso de la LLA de células B precursoras. Algunas anomalías cromosómicas, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1 se relacionan con desenlaces más favorables, mientras que otras, incluso el cromosoma Filadelfia (t(9;22)), los reordenamientos del gen MLL (cromosoma 11q23) y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21), se relacionan con un pronóstico más precario.[88]

Entre las anomalías cromosómicas con importancia pronóstica en la LLA infantil se encuentran las siguientes:

1.Número de cromosomas
  • Hiperdiploidía alta

    La hiperdiploidía alta, que se define como aquella con 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[89] La hiperploidía se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante un examen del cariotipo. La HFIS de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta en casos con un cariotipo normal o en los que falló el análisis citogenético estándar. La hiperdiploidía alta se presenta por lo general en casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con RGB bajo) y es en sí misma un factor pronóstico independiente favorable.[89,90] Las células leucémicas hiperdiploides son particularmente susceptibles de experimentar apoptosis y acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[91] lo que puede explicar los resultados favorables observados generalmente en estos casos.

    Si bien el desenlace general para pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se observó que los siguientes factores modifican su importancia para el pronóstico:[92]

    • Edad.
    • Sexo.
    • RGB.
    • Trisomías específicas.

    Se observó que las trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, como lo demostraron tanto los análisis de la LLA de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizados tanto por el Pediatric Oncology Group (POG) como por el Children's Cancer Group (CCG).[93] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[94]

    Las traslocaciones cromosómicas se pueden ver con hiperdiploidía alta y, en esos casos, el riesgo de los pacientes se clasifica de forma más apropiada sobre la base de la importancia pronóstica de la traslocación Por ejemplo, 8% de los pacientes con el cromosoma Filadelfia (t(9;22)) en un estudio también tenían hiperdiploidía alta [95] y el resultado para estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al observado en los pacientes con hiperdiploidía alta no positivos para el cromosoma Filadelfia.

    Ciertos pacientes de LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide que se duplicó (hipodiploidía enmascarada).[96] Estos casos se pueden interpretar sobre la base del modelo de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar a aquellos con hipodiploidía.[96]

    La casi triploidía (68 a 80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y desde el punto de vista biológico parecen ser diferentes de la hiperdiploidía alta.[97] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía hospedan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[97,98,99] Con anterioridad, se pensaba que la casi triploidía y la tetraploidía se relacionaban con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que tal vez no sea así.[97,99]

  • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

    Se observa una tendencia marcada hacia un desenlace progresivamente peor con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (casi haploidía) presentan el desenlace menos favorable.[96] Los pacientes con menos de 44 cromosomas tienen un desenlace más precario que los pacientes con 44 o 45 cromosomas en sus células leucémicas.[96]

2.Traslocaciones cromosómicas
  • ETV6-RUNX1 (traslocación críptica t(12;21) antes conocida como TEL-AML1)

    La fusión del gen ETV6 del cromosoma 12 con el gen RUNX1 del cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa con poca frecuencia en la LLA de células T.[96] La t(12;21) se presenta con más frecuencia en niños de 2 a 9 años.[100,101] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21) que los niños blancos.[102]

    Por lo general, los informes indican SSC y SG favorables en niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética es modificado por los siguientes factores: [103,104,105]

    • Respuesta temprana al tratamiento.
    • Categoría de riesgo del NCI.
    • Régimen de tratamiento.

    En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, en el análisis multifactorial de factores pronósticos se halló que la edad y el recuento de leucocitos eran factores pronósticos independientes, pero no así la ETV6-RUNX1.[103] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con fusión ETV6-RUNX1 que en pacientes con otras LLA de células B precursoras.[103,106] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes que recaen.[107] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la primera manifestación es la traslocación ETV6-RUNX1).[108]

  • Cromosoma Filadelfia (traslocación t(9;22))

    El cromosoma Filadelfia t(9;22) se presenta en aproximadamente 3% de niños con LLA y lleva a la producción de la proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de la tirosina cinasa (ver la figura 2).


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    Este subtipo de LLA es más común en niños más grandes con LLA de células B precursoras y RGB alto.

    Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9:22) se relacionó con un pronóstico extremadamente precario (en especial para aquellos que presentaban un RGB alto o una respuesta lenta al tratamiento inicial) y su presencia se consideró una indicación para un trasplante de células madre (TCM) alogénico en la primera remisión de los pacientes.[95,109,110,111] Los inhibidores de la tirosina cinasa del BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces para pacientes de LLA F+. En un estudio del COG, en el que se usó quimioterapia intensiva y administración simultánea diaria de mesilato de imatinib, se demostró una tasa de SSC a 3 años de 80,5% que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos del período previo al inhibidor de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[112] Se necesita un seguimiento más prolongado para determinar si este tratamiento mejora la tasa de curación o solo prolonga la SSE.

  • Traslocaciones en el gen MLL

    Las traslocaciones que comprometen el gen MLL (11q23) se presentan hasta en 5% de los casos de LLA infantil y, en general, se relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[54,113,114,115] La t(4;11) es la traslocación más común relacionada con el gen MLL en niños con LLA y se presenta en aproximadamente 2% de los casos.[113]

    Los pacientes con la traslocación t(4;11) son habitualmente lactantes con RGB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a sufrir de una enfermedad del SNC y tener una respuesta precaria al tratamiento inicial.[10] Si bien tanto los lactantes como los adultos con traslocación t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con la traslocación t(4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[54,113] Independientemente del tipo de anomalía del 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 tienen un resultado más precario del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía del 11q23.[54,113]

    Es interesante señalar que la traslocación t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos de LLA, tanto de linajes tempranos de células B como de células T.[116] El desenlace para los lactantes con la traslocación t(11;19) es precario, pero parece relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la traslocación t(11;19).[116]

  • TCF3-PBX1 (traslocación E2A-PBX1; t(1;19))

    La traslocación t(1;19) se presenta en aproximadamente 5% de los casos de LLA infantil y supone la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[56,57] La traslocación (1;19) se puede presentar como una traslocación equilibrada o desequilibrada, y se relaciona principalmente con el inmunofenotipo de la LLA pre-B (Ig citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los niños blancos de presentar LLA pre-B con la traslocación t(1;19).[51]

    La traslocación t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de una terapia de antimetabolitos,[117] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida mediante tratamientos multifarmacológicos más dinámicos.[57] Sin embargo, en un ensayo realizado por SJCRH en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, la traslocación t(1;19) se relacionó con un riesgo más alto de recaída del SNC.[34]

3. Otras anomalías genéticas
  • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21): iAMP21 con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en 1 a 2% de los casos de LLA de células B precursoras y se puede relacionar con un desenlace inferior.[118,119]
  • Eliminaciones IKZF1: la aplicación reciente del análisis de micromatriz de alcance genómico amplio de la expresión génica y el número de copias del ADN, complementada con perfiles de transcripción, enfoques de resecuenciación y epigenéticos, identificó un subconjunto específico de pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto con un pronóstico muy precario. Estos pacientes tienen una expresión génica distintiva similar a la de los pacientes de LLA positiva para BCR-ABL, pero carecen de esa traslocación. Las eliminaciones en IKZF1 se identificaron en cerca de 30% de los casos de LLA de células B precursoras de riesgo alto y se relacionaron de forma marcada con un resultado muy deficiente.[120,121,122] Se encontró que un subconjunto de pacientes con eliminaciones de IKZF1 tenían mutaciones de la cinasa JAK (alrededor de 10% de todos los casos de riesgo alto), lo que indica un posible objetivo terapéutico futuro.[123]
  • Mutación de CRLF2 y JAK: la sobreexpresión del CRLF2, un gen receptor de citocina localizado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, se identificó en 5 a 10% de los casos de LLA de células B precursoras.[124,125] Las anomalías cromosómicas que se describen en los casos de sobreexpresión del CRLF2 incluyen las traslocaciones en el locus IgH (cromosoma 14) al CRLF2, y eliminaciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas determinantes del sexo, lo que resulta en una fusión PDRY8-CRLF2.[124,125,126] Las anomalías de CRLF2 están muy relacionadas con la presencia de eliminaciones en el IKZF1 y mutaciones del JAK;[125,126] y también son más comunes en niños con síndrome de Down.[125] Los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías de CRLF2 pueden tener una importancia pronóstica adversa, aunque ninguno lo estableció como factor pronóstico independiente del desenlace.[124,125,126]
4.Polimorfismos genéticos en las vías metabólicas de los medicamentos

Se informó que varios polimorfismos de los genes que participan en el metabolismo de las sustancias quimioterapéuticas tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[127,128,129] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutantes de tiopurina metiltransferasa (un gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la 6-mercaptopurina), parecen tener desenlaces más favorables,[130] aunque tales pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar toxicidades significativas relacionadas con el tratamiento, incluso mielodepresión e infecciones.[131,132]

Mediante el análisis de los polimorfismos de todo el genoma, se identificaron polimorfismos específicos de un solo nucleótido relacionados con la enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como los genes relacionados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, se relacionaron significativamente con la respuesta al tratamiento en dos cohortes grandes de pacientes de LLA tratados con los protocolos del SJCRH y el COG.[133] Las variantes polimórficas que incluyen el portador reducido de folato se vincularon con el metabolismo del metotrexato, la toxicidad y el desenlace.[134] Si bien estas relaciones indican que las variaciones individuales del metabolismo de los medicamentos pueden afectar al desenlace, en pocos estudios se intentó hacer un ajuste para estas variaciones; se ignora si la modificación individualizada de las dosis sobre la base de estos hallazgos mejorará el desenlace.

Respuesta al tratamiento inicial que afecta al pronóstico

La rapidez con que se eliminan las células leucémicas después de iniciado el tratamiento y el índice de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con el desenlace a largo plazo. La respuesta temprana tiene una importancia pronóstica decisiva debido a que la respuesta al tratamiento está influenciada por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos y la farmacodinamia y farmacogenómica del huésped.[135] Se utilizaron varias maneras de evaluar la respuesta de las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1.Determinación de la ERM.
2.Respuestas de la médula ósea en los días 7 y 14.
3.Respuesta de la sangre periférica a la profase esteroide.
4.Respuesta de la sangre periférica a la terapia multifarmacológica de inducción.
5.Fracaso de la inducción.

Determinación de la ERM

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es a menudo difícil y relativamente insensible. Tradicionalmente, se usó un límite de 5% de blastocitos en la médula ósea (detectados mediante microscopía óptica) para determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a una concentración de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar concentraciones más bajas de células leucémicas en la sangre o la médula ósea, es necesario utilizar técnicas especializadas tales como los ensayos de RCP, que determinan reordenamientos únicos de Ig/genes receptores de las linfocitos T, transcripciones de fusiones producidas por traslocaciones cromosómicas o ensayos de citometría de flujo, que detectan inmunofenotipos específicos de leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar de forma sistemática tan solo una célula leucémica en 100.000 células normales y una ERM en concentraciones de una en 10,000 células.[136]

En múltiples estudios se demostró que la ERM al final de la inducción es un factor pronóstico importante e independiente del desenlace en niños y adolescentes con LLA de linaje B.[104,137,138,139] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subconjuntos de pacientes definidos por edad, recuento de leucocitos y anomalías citogenéticas.[140] Los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen pronósticos más precarios que aquellos con índices más bajos o indetectables.[104,136,137,138,141] Casi todos los grupos utilizan la ERM al final de la inducción como factor determinante de la intensidad del tratamiento posinducción: los pacientes con índices más altos se asignan a tratamientos más intensivos. Los índices iniciales de ERM (por ejemplo en los días 8 y 15 de la inducción) y posteriores (por ejemplo, en la semana 12 del tratamiento) también predicen el desenlace.[104,136,138,140,141,142,143,144,145]

También se usaron las mediciones de ERM junto con otras características presentes para identificar subconjuntos de pacientes con un riesgo de recaída demasiado bajo. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97% ± 1%) para pacientes con fenotipo de células B precursoras, categoría de riesgo estándar del NCI para la edad y el recuento de leucocitos, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión del ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM inferiores a 0,01% tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[104]

Hay menos estudios que documenten la importancia pronóstica de la ERM en la LLA de células T. En el ensayo AIEOP-BFM ALL 2000, el estado de la ERM el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes de LLA de células T. A los pacientes con ERM detectable al final de la inducción que tenían ERM negativa el día 78 les fue tan bien como a los pacientes que tuvieron ERM negativa en el momento más temprano del final de la inducción. Por lo tanto, a diferencia de la LLA de células B precursoras, los índices de ERM al final de la inducción fueron irrelevantes en aquellos pacientes cuya ERM fue negativa el día 78 Un índice alto de ERM el día 78 se relacionó con un riesgo significativamente más alto de recaída.[145]

Hay pocos estudios de ERM en el LCR. En un estudio, se documentó la ERM en prácticamente la mitad de los niños en el momento del diagnóstico.[146] En dicho estudio, se determinó que la ERM en el LCR no fue un factor pronóstico cuando se administró quimioterapia intensiva.

Aunque la ERM es el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace, no hay datos que muestren de modo concluyente que la modificación de el tratamiento sustentado en la determinación de la ERM mejore significativamente el desenlace de la LLA recién diagnosticada.[140]

Respuestas de la médula ósea en los días 7 y 14

Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas a menos de 5% en su médula ósea, en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea de forma más lenta.[147]

Respuesta de la sangre periférica a la profase esteroide

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos a menos de 1.000/µl después de una profase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo recuento de blastocitos periféricos permanece por encima de 1.000/µl (respuesta precaria a la prednisona).[17] Una respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10% de los pacientes.[17,148] La estratificación de tratamientos para los protocolos del grupo de ensayos clínicos Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de siete días con prednisona (administrada inmediatamente antes de iniciar la inducción multifarmacológica de la remisión).

Los pacientes sin blastocitos circulantes el día 7 tienen un desenlace mejor que aquellos pacientes cuyas concentraciones de blastocitos oscilan entre 1 y 999/µL.[149,150]

Respuesta de la sangre periférica a la terapia multifarmacológica de inducción

Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días de iniciada la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con los pacientes que eliminan los blastocitos periféricos en la semana inicial del tratamiento.[151] Se estableció que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica para las LLA, tanto de linaje T como de linaje B.[151]

Fracaso de la inducción

La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La presencia de más de 5% de linfoblastos al final de la fase de inducción se observa hasta en 5% de los niños con LLA.[152] Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción tienen una o más de las siguientes características:[153,154]

  • Fenotipo de células T (en especial, sin una masa mediastínica).
  • LLA de células B precursoras con un recuento muy alto de leucocitos.
  • Reordenamiento de 11q23.
  • Edad avanzada.
  • Cromosoma Filadelfia.

En un estudio retrospectivo grande, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32%.[152] Sin embargo, la heterogeneidad clínica y biológica fue marcada. Se observó un desenlace relativamente favorable en pacientes con LLA de células B precursoras entre las edades de 1 y 5 años sin citogenética adversa (traslocación en el MLL o BCR-ABL). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó el 50% y el trasplante de células madre en la primera remisión no se relacionó con una ventaja de supervivencia en comparación con la quimioterapia solamente para este subgrupo. Los pacientes con los desenlaces más precarios (<20% supervivencia a 10 años) incluyeron los individuos de entre 14 y 18 años de edad o que tenían cromosoma Filadelfia o reordenamiento del MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años de edad y los pacientes con LLA de células T (independientemente de la edad) parecieron tener desenlaces mejores si se sometieron al trasplante de células madre tras la remisión completa que los que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia solamente.

Grupos pronósticos (de riesgo)

Grupos de riesgo del Children's Cancer Group y el Pediatric Oncology Group

En los estudios conducidos por el antiguo Children's Cancer Group (CCG) se asignaba inicialmente el riesgo a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo estándar o de riesgo alto, de acuerdo con el consenso de edad y los criterios del recuento de glóbulos blancos del NCI, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo estándar incluía a pacientes de 1 a menos de 10 años con un RGB inferior a 50.000/µL en el momento del diagnóstico. El resto de los pacientes se clasificaban como de riesgo alto. La asignación final de tratamiento para los protocolos del CCG se fundamentó en la respuesta temprana al tratamiento clasificando a los que respondían temprano y de forma lenta como pacientes de riesgo alto.

En los estudios realizados por el antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se definió el grupo de riesgo bajo según el consenso de edad del NCI y los criterios del RGB para el riesgo bajo; además, era necesaria la ausencia de traslocaciones adversas, ausencia de enfermedad del SNC y testicular, la presencia de la traslocación ETV6-RUNX1 o trisomía de los cromosomas 4 y 10. En el grupo de riesgo alto era necesaria la ausencia de traslocaciones favorables y la presencia de compromiso del SNC o testicular, la presencia del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de glóbulos blancos desfavorables.[104] En la categoría de riesgo estándar se incluía a los pacientes que no satisfacían los criterios de inclusión en ninguna de las otras categorías de grupos de riesgo. En los estudios del POG, los pacientes de LLA de células T se trataban con protocolos diferentes que los pacientes de LLA de células B precursoras. La categoría de riesgo muy alto para el CCG y el POG se definió mediante uno de los siguientes factores que tomaban precedencia sobre todas las demás consideraciones: presencia de t(9;22), médula M3 el día 29, o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploidía (índice del ADN <0,95).[96]

Grupos de riesgo del Children's Oncology Group (COG)

En los protocolos del COG, la estratificación inicial en grupos de tratamiento (con grados variables de riesgo de fracaso terapéutico) de los niños con LLA se basa en un subconjunto de los siguientes factores pronósticos:

  • Edad.
  • RGB en el momento del diagnóstico
  • Inmunofenotipo.
  • Presencia de enfermedad extramedular.

Las tasas de SSC son superiores a 85% en los niños que satisfacen criterios buenos de riesgo (1 a <10 años, RGB <50.000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que satisfacen los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 70%.[3,34,148,155,156] Hay factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana al tratamiento (por ejemplo, porcentaje de blastocitos en la médula ósea los días 7 o 14, e índices de ERM al final de la inducción) que, considerados en conjunto con la edad en el momento de la presentación, el recuento de glóbulos blancos y el inmunofenotipo permiten identificar grupos de pacientes con tasas esperadas de SSC que oscilan entre menos de 40% a más de 95%.[3,104]

Los subgrupos de pacientes que tienen un pronóstico precario con los regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos actuales adaptados al riesgo pueden necesitar enfoques terapéuticos diferentes. Por ejemplo, los lactantes con LLA tienen un riesgo mucho más alto de fracaso del tratamiento que los niños mayores.[10,157] En general, los lactantes con LLA se tratan con protocolos separados en los que se usan regímenes más intensificados, aunque la probabilidad de una SSC a largo plazo no parece ser mejor que 50% para los lactantes con traslocaciones en el MLL, incluso con un enfoque terapéutico más intensivo.[9,10,11,157] (Para información sobre lactantes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Lactantes con LLA).

Los siguientes subgrupos de pacientes se consideran a veces aptos para un TCM alogénico en la primera remisión completa (CR1):[9,158,159,160]

  • Lactantes con traslocaciones en el gen MLL.
  • Pacientes con hipodiploidía.
  • Pacientes con fracaso de la inducción inicial.
  • Otros subconjuntos de pacientes que tienen una probabilidad inferior a 50% de remisión a largo plazo con los tratamientos actuales .

No obstante, debido a sus números pequeños, el riesgo posible de sesgo de selección de los pacientes y la preferencia del centro, no fue posible llevar a cabo estudios para demostrar de forma definitiva que el trasplante en la CR1 es superior a la quimioterapia intensiva para estos pacientes de riesgo muy alto El uso del TCM alogénico en CR1 para pacientes de LLA F+ es menos claro en la era de los inhibidores de la tirosina cinasa.[112]

Grupos de riesgo de Berlín-Frankfurt-Münster (BFM)

Desde 2000, la estratificación del riesgo en los protocolos del BFM se basó casi exclusivamente en los criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los grupos de riesgo del BFM son los siguientes:[140]

  • Riesgo estándar: los pacientes con ERM negativa en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.
  • Riesgo intermedio: los pacientes con ERM positiva en la semana 5 y ERM baja (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.
  • Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo alto. Los pacientes con respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.

El fenotipo, el cálculo de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo de BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con t(9;22) o t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las mediciones de la respuesta temprana.

Grupos pronósticos (de riesgo) bajo evaluación clínica

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes de LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo medio, riesgo alto y riesgo muy alto) sobre la base de los siguientes criterios:

  • Edad y el recuento de leucocitos en la presentación (usando los criterios de grupos de riesgo del NCI).[1]
  • Estado inicial del SNC.
  • Anomalías genéticas.
  • ERM en la sangre periférica el día 8.
  • La respuesta morfológica de la médula ósea y ERM el día 29.

Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana de la médula ósea los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con el fenotipo de linfocitos T se tratan en un estudio separado y su riesgo no se clasifica de esta manera.

Para los pacientes de LLA de células B precursoras:

  • Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías en los cromosomas 4 y 10 (trisomía doble) o la fusión de ETV6-RUNX1.
  • Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes anomalías genéticas desfavorables: hipodiploidía baja (<44 cromosomas), reordenamiento en el MLL y iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar al paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características en el momento de la presentación. Los pacientes con BCR-ABL (LLA F+) se tratan en un ensayo clínico separado.
  • La ERM se evalúa mediante citometría de flujo. Una concentración de menos de 0,01% el día 29 se considera riesgo bajo.

En el cuadro 1 se definen los cuatro grupos de riesgo de la LLA de células B precursoras.

Cuadro 1. Grupos de riesgo de la leucemia linfoblástica aguda de células B precursorasa

Riesgo bajo Riesgo estándar Riesgo alto Riesgo muy alto
ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RA = edad y recuento de glóbulos blancos; el grupo tiene riesgo alto; RE = edad/recuento de glóbulos blancos; el grupo tiene riesgo estándar; RGB = recuento de glóbulos blancos; SP = sangre periférica; SSC = supervivencia sin complicaciones.
a Del protocolo del Children's Oncology Group para laClassification of Newly Diagnosed ALL .
Riesgo del NCI (edad/RGB) RE RE RE RE RE RA (edad <13 años) RE RA RA (edad ≥13 años) RE o RA
Genética favorable No No Sí o no No Sí o no Sí o no Sí o no
Características desfavorables Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna
ERM en SP día 8 <0,01% ≥0,01% <1% Cualquier índice ≥1% Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice
ERM en médula ósea día 29 Baja Baja Baja Alta Baja Baja Alta Alta <0.01% Cualquier índice
% de pacientes (calculado) 15% 36% 25% 24%
SSC prevista a 5 años >95% 90%–95% 88%–90% <80%

DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase vs. Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en el ensayo clínico actual llevado a cabo por el Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium, los pacientes de LLA con células B precursoras se clasifican en un principio como de riesgo estándar o de riesgo alto según la edad, el recuento de leucocitos en el momento de la presentación y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC (SNC3). Al completarse el régimen de inducción para la remisión con cinco fármacos (cuatro semanas a partir del diagnóstico), se determina el índice de ERM por medio de un ensayo de RCP. Los pacientes con ERM alta (≥0,001%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una terapia de consolidación posremisión más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,001%) continúan recibiendo tratamiento según su clasificación inicial del riesgo. La meta de este esquema nuevo de clasificación es determinar si la intensificación de el tratamiento mejorará el desenlace de los pacientes con ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes de LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente del estado de la ERM. Todos los pacientes con traslocaciones en el MLL o hipodiploidía (<44 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del índice de la ERM o el fenotipo. Los pacientes F+ se eliminan de la inducción media del estudio y pueden participar en el protocolo del COG para pacientes con LLA F+.

SJCRH: la clasificación de riesgo se basa principalmente en el índice de ERM (evaluado mediante citometría de flujo) tras seis semanas de terapia de inducción para la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo estándar (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%). Los pacientes de LLA temprana de células T precursoras se consideran de riesgo alto.[32]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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155. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.
156. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.
157. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002.
158. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26.
159. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006.
160. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para la LLA infantil

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben ser atendidos en un centro con experiencia especializada en oncología pediátrica.[1] El tratamiento de la LLA infantil incluye normalmente quimioterapia administrada durante dos o tres años. Dado que tanto la mielodepresión como la inmunodepresión generalizada son consecuencias anticipadas de la leucemia y el tratamiento con quimioterapia, se debe vigilar a los pacientes muy de cerca en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento.

Se debe disponer de inmediato de instalaciones adecuadas, tanto para el apoyo hematológico como para el tratamiento de infecciones u otras complicaciones, durante todas las fases del tratamiento. Aproximadamente 1 a 3% de los pacientes mueren durante el tratamiento de inducción y otro 1 a 3% muere durante la remisión inicial por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[2,3]

En general, hay ensayos clínicos disponibles en todo el país para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento como para aquellos con riesgo alto de fracaso del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA por lo general se diseñan para comparar el tratamiento que se acepta actualmente como estándar para un grupo particular de riesgo con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor, que puede mejorar los resultados de la supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchas de las innovaciones terapéuticas que produjeron tasas mayores de supervivencia para los niños con LLA se establecieron mediante ensayos clínicos realizados en todo el país; por lo tanto, resulta apropiado ofrecer a los niños y adolescentes con LLA participar en un ensayo clínico. Es necesario que la planificación de tratamientos esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer infantil con experiencia y conocimientos especializados en el tratamiento de leucemias infantiles para determinar y establecer un tratamiento óptimo.

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza para los niños con LLA. Este enfoque permite que se trate a los niños que tradicionalmente tienen un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto y se los excluya de otro más intensivo y tóxico. Al mismo tiempo, permite que los niños que tradicionalmente tienen una probabilidad más baja de sobrevivir a largo plazo reciban un tratamiento más intensivo que puede aumentar su probabilidad de curación. (Para mayor más información sobre las características clínicas y de laboratorio que probaron tener valor pronóstico, consultar la sección de este sumario sobre Asignación del tratamiento según el riesgo).

Fases del tratamiento

El tratamiento de los niños con LLA se divide habitualmente de la siguiente manera:

1.Inducción de la remisión (en el momento del diagnóstico).
2.Terapia posinducción (tras lograr una remisión completa).
  • Terapia de consolidación o intensificación.
  • Terapia de mantenimiento o continuidad.

Sitios santuario

Sistema nervioso central (SNC)

Un tratamiento exitoso para niños con LLA exige el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, médula ósea, hígado y bazo, ganglios linfáticos), así como la prevención o el tratamiento de la enfermedad extramedular, en particular en el sistema nervioso central (SNC). Aproximadamente 3% de pacientes tienen compromiso detectable del SNC según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo con RGB de ≥5/μl con linfoblastos o parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que el tratamiento específico se dirija al SNC, la mayoría de los niños con el tiempo presentarán leucemia manifiesta del SNC (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Testículos

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los varones. En los ensayos de LLA iniciales, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, con una terapia inicial más intensiva no resulta clara la importancia pronóstica del compromiso testicular inicial.[4,5] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia para el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indica que se puede lograr un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[4] El Children's Oncology Group también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve totalmente al finalizar el tratamiento de inducción.

Referencias:

1. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics.: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.
2. Rubnitz JE, Lensing S, Zhou Y, et al.: Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience. Cancer 101 (7): 1677-84, 2004.
3. Christensen MS, Heyman M, Möttönen M, et al.: Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005.
4. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005.
5. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007.

Tratamiento de la LLA infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar para la LLA recién diagnosticada

La opción de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada es la siguiente:

1.Quimioterapia.

Terapia de inducción para la remisión

La quimioterapia de inducción incluye los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta:

  • Vincristina.
  • Corticosteroide (prednisona o dexametasona).
  • L-asparaginasa.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) no se administra antraciclina durante la inducción a pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer. Este régimen de inducción con tres fármacos resulta en una tasa de remisión completa de más de 95% para los pacientes de riesgo estándar.[1]

Los pacientes tratados por otros grupos de estudio reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos, independientemente de las características en el momento de la presentación:

  • Grupo Berlín-Frankfurt-Münster en Europa.[2]
  • St. Jude Children's Research Hospital.[3]
  • Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium.[4]

El régimen de inducción de cuatro fármacos más común incluye vincristina, un corticosteroide (dexametasona o prednisona), L-asparaginasa y doxorrubicina o daunorrubicina. En algunos estudios se indicó que este régimen de inducción más intensivo puede resultar en mejor supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con características de riesgo alto.[5,6] El COG reserva el uso de la inducción con cuatro fármacos para pacientes con LLA de células B precursoras y LLA de células T de riesgo alto.

Para los pacientes de riesgo estándar o riesgo bajo de fracaso del tratamiento, no parece necesaria el tratamiento de inducción de cuatro o más fármacos para obtener un desenlace favorable, siempre y cuando se administre una terapia adecuada más intensiva después de la remisión.[5,7,8]

Terapia con corticosteroides

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en vez de prednisona durante la inducción para la remisión y las últimas fases del tratamiento.

Datos probatorios (dexametasona):

1.El Children's Cancer Group condujo un ensayo aleatorizado para comparar la dexametasona con la prednisona en pacientes con LLA de riesgo estándar.
  • Se notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior.[9]
2.El United Kingdom Medical Research Council realizó otro ensayo aleatorizado.[10]
  • El ensayo demostró que la dexametasona se relacionó con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.
  • Los pacientes tratados con dexametasona tuvieron una incidencia significativamente más baja de recaídas, tanto del sistema nervioso central (SNC) como no relacionadas con el SNC, que los pacientes tratados con prednisolona.[10]
3.En otros ensayos aleatorizados no se confirmó una ventaja para la SSC con la dexametasona.[11,12]

La proporción entre dexametasona y prednisona en la dosis utilizada puede influir en los resultados Los estudios en que la proporción entre dexametasona y prednisona es de 1:5 a 1:7 mostraron mejores resultados para la dexametasona, mientras que en los estudios en que se usó una proporción 1:10 se observaron resultados similares.[13]

Si bien la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, los datos también indican que la dexametasona también puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensivos, y para los adolescentes.[14]

En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción que contienen antraciclina.[15,16] El aumento del riesgo de infección con dexametasona durante la fase de inducción no se notó con los regímenes de inducción con tres fármacos (vincristina, dexametasona y L-asparaginasa).[10] La dexametasona parece tener un efecto depresor mayor sobre el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona [17] y se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes.[18]

L-asparaginasa

Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para el tratamiento de los niños con LLA en los Estados Unidos, incluso las siguientes:

  • L-asparaginasa de E. coli nativa.
  • PEG-L-asparaginasa.
  • L-asparaginasa de Erwinia.

PEG-L-asparaginasa

La PEG-L-asparaginasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de Escherichia coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes recién diagnosticados.

La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli nativa y produce un agotamiento de la asparaginasa con una sola inyección.[19]

Una sola dosis intramuscular (IM) de PEG-L-asparaginasa administrada junto con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción parece tener actividad y toxicidad similares a nueve dosis (IM) (3 veces por semana durante 3 semanas) de L-asparaginasa de E. coli).[20]

En los estudios se observó que una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada en forma IM o intravenosa (IV) como parte de una inducción multifarmacológica resulta en una actividad de la enzima sérica (>100 UI/ml) en casi todos los pacientes durante por lo menos 2 a 3 semanas.[20,21,22]

Datos probatorios (PEG-L-asparaginasa):

1.Se realizó una comparación aleatorizada la PEG-L-asparaginasa y la asparaginasa de E. coli en la que cada fármaco se administró durante un período de 30 semanas después de la remisión.[23]
  • En ambos grupos de pacientes se observaron desenlaces e índices similares para la toxicidad de la PEG-L-asparaginasa.
2. En otro ensayo aleatorizado se asignó a los pacientes de LLA de riesgo estándar a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa de E. coli nativa en la inducción y en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[20]
  • El uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una eliminación de blastocitos más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacción alérgica a la PEG-L asparaginasa se deberán reasignar a L-asparaginasa de Erwinia.

Los perfiles farmacocinéticos y de toxicidad son similares con la administración IV o IM de la PEG-L asparaginasa.[22] La toxicidad de la PEG-L-asparaginasa parece ser similar a la observada en la asparaginasa de E. coli nativa. La administración IV de PEG-L-asparaginasa es inocua para pacientes pediátricos.[21,22]

L-asparaginasa deErwinia:

La semivida de la L-asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más breve que la de asparaginasa de E. coli nativa (1,2 días) o la PEG-L-asparaginasa (5,7 días).[19] Si se utiliza L-asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia exige una administración más frecuente y una dosis más alta para lograr un agotamiento adecuado de la asparagina.

Datos probatorios (L-asparaginasa de Erwinia):

1.En dos estudios, se asignó al azar a pacientes recién diagnosticados a recibir el mismo régimen y dosificación de L-asparaginasa de Erwinia o L-asparaginasa de E. coli.[24,25]
  • Los pacientes que recibieron L-asparaginasa de Erwinia tuvieron una SSC mucho más precaria.
  • Cuando se administró la L-asparaginasa de Erwinia con mayor frecuencia (dos veces por semana), el fármaco no tuvo un efecto adverso en la SSC de los pacientes que experimentaron una reacción alérgica a la L-asparaginasa de E. coli.[26]

Respuesta a la quimioterapia para la inducción para remisión

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticada lograrán una remisión completa (RC) dentro de las cuatro primeras semanas de tratamiento. Entre los que no logran alcanzar una RC dentro de las primeras cuatro semanas, aproximadamente la mitad experimentará muerte tóxica durante la fase de inducción (habitualmente debido a infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[25,27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iA] Los pacientes con leucemia persistente al final de las cuatro semanas de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre (TCM) alogénico una vez lograda la RC.[30,31,32] En una serie retrospectiva grande, la supervivencia general a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[33] Se observó una tendencia a lograr desenlaces superiores con el TCM alogénico en comparación con la quimioterapia solamente en pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y pacientes con células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes con LLA de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico, y que no presentaban ninguna anomalía citogenética adversa (traslocación en el MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable, sin ninguna ventaja en el desenlace con la utilización del TCM en comparación con la quimioterapia sola.[32]

Para los pacientes que logran una RC, las medidas de la velocidad de la eliminación de blastocitos y las determinaciones de enfermedad residual mínima (ERM) tienen gran importancia pronóstica, en especial en cuanto a lo siguiente:

  • La persistencia morfológica de blastocitos en la médula ósea 7 y 14 días después de comenzar la inducción para la remisión con terapia multifarmacológica se correlacionó con un riesgo más alto de recaída,[34] y el COG la usó para estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo.
  • De modo similar, los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción, evaluados mediante citología de flujo con parámetros múltiples o reacción en cadena de la polimerasa, se correlaciona firmemente con los desenlaces a largo plazo.[35,36,37,38] La intensificación de el tratamiento de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción se encuentra bajo investigación en muchos grupos.
  • Los índices de ERM inicialmente en la fase de inducción (por ejemplo, días 8 y 15) y en determinados momentos posteriores a la inducción (por ejemplo, 12 semanas después del comienzo de el tratamiento) también mostraron tener importancia pronóstica.[37,39,40]

Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Efecto de la respuesta al tratamiento inicial en el pronóstico.

(Para información más específica sobre el tratamiento en el sistema nervioso central para evitar la recidiva en el SNC en niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.
2. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.
3. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.
4. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.
5. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 11 (3): 527-37, 1993.
6. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al.: Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 11 (11): 2234-42, 1993.
7. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.
8. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.
9. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.
10. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.
11. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, et al.: No advantage of dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard- and intermediate-risk childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Children's Cancer Study Group L95-14 protocol. J Clin Oncol 23 (27): 6489-98, 2005.
12. De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood 116 (1): 36-44, 2010.
13. McNeer JL, Nachman JB: The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 149 (5): 638-52, 2010.
14. Teuffel O, Kuster SP, Hunger SP, et al.: Dexamethasone versus prednisone for induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Leukemia 25 (8): 1232-8, 2011.
15. Hurwitz CA, Silverman LB, Schorin MA, et al.: Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 88 (8): 1964-9, 2000.
16. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, et al.: Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 97 (11): 2898-903, 2003.
17. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, et al.: Short-term effects on linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 57 (2): 185-91, 2002.
18. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.
19. Asselin BL, Whitin JC, Coppola DJ, et al.: Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin Oncol 11 (9): 1780-6, 1993.
20. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al.: A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 99 (6): 1986-94, 2002.
21. Rizzari C, Citterio M, Zucchetti M, et al.: A pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 91 (1): 24-31, 2006.
22. Silverman LB, Supko JG, Stevenson KE, et al.: Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (7): 1351-3, 2010.
23. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.
24. Duval M, Suciu S, Ferster A, et al.: Comparison of Escherichia coli-asparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: results of a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Children's Leukemia Group phase 3 trial. Blood 99 (8): 2734-9, 2002.
25. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.
26. Vrooman LM, Supko JG, Neuberg DS, et al.: Erwinia asparaginase after allergy to E. coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 54 (2): 199-205, 2010.
27. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.
28. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.
29. Prucker C, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Induction death and treatment-related mortality in first remission of children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based analysis of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster study group. Leukemia 23 (7): 1264-9, 2009.
30. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26.
31. Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al.: Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 (6): 1395-404, 1999.
32. Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al.: Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 26 (9): 1496-503, 2008.
33. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012.
34. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997.
35. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998.
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38. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al.: Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 115 (16): 3206-14, 2010.
39. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al.: Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 52-8, 2002.
40. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al.: Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 27 (31): 5168-74, 2009.

Tratamiento de posinducción para la LLA infantil

Opciones de tratamiento estándar de posinducción para la LLA infantil

La opción de tratamiento estándar para el tratamiento de consolidación o intensificación es la siguiente:

1.Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento de mantenimiento son las siguientes:

1.Quimioterapia.

Todos los grupos proporcionan terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia de premantenimiento. En algunos protocolos se administra quimioterapia intratecal durante el mantenimiento (Children's Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), mientras que en otros no se administra (Berlin-Frankfurt-Münster [BFM]). (Para información específica sobre el tratamiento en el sistema nervioso central para evitar la recidiva en el SNC en niños con LLA tratados con terapia de posinducción, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil ).

Terapia de consolidación o intensificación

Una vez que se logró la remisión, sigue el tratamiento sistémico junto con el tratamiento santuario del SNC. La intensidad de la quimioterapia de posinducción varía de forma considerable según la asignación de grupos de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después del logro de la remisión y antes de empezar el tratamiento de mantenimiento. La intensificación puede incluir el uso de las siguientes sustancias:

  • Metotrexato en dosis intermedias o dosis altas (1–5 g/m2) con rescate de leucovorina o dosis en aumento de metotrexato sin rescate.[1,2,3,4]
  • Medicamentos similares a aquellos que se emplearon para lograr la remisión (reinducción o intensificación diferida).[1,5]
  • Diferentes combinaciones de medicamentos con poca resistencia cruzada conocida a la combinación de fármacos de el tratamiento de inducción, incluso ciclofosfamida, citarabina y una tiopurina.[6]
  • L-asparaginasa durante un período prolongado.[4,7]
  • Combinaciones de lo anterior.[1,8,9]

LLA de riesgo estándar

Para los niños con LLA de riesgo estándar, se intentó limitar la exposición a fármacos como la antraciclinas y los alquilantes, que se pueden relacionar con un aumento del riesgo de producir efectos tóxicos tardíos.[10,11,12] Por ejemplo, se usaron con buenos resultados regímenes con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato como consolidación seguidos de terapia de mantenimiento (sin una fase de reinducción) en niños con LLA de riesgo estándar.[2,3,11] Del mismo modo, se lograron resultados favorables para pacientes de riesgo estándar con regímenes en los que se utilizan dosis múltiples de L-asparaginasa (20 a 30 semanas) como consolidación, sin ninguna exposición posinducción a alquilantes o antraciclinas.[7,13]

Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo estándar):

1.Los ensayos clínicos realizados en la década de 1980 y principios de la década de 1990 demostraron que el uso de la intensificación diferida mejoró el desenlace en los niños con LLA de riesgo estándar tratados con un régimen fundamental BFM.[14,15,16] La fase de intensificación diferida, en regímenes como el del COG, comprenden una reinducción de tres semanas (incluso antraciclina) y un régimen de reconsolidación que contiene ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente tres meses después de que se logra la remisión.[1,14,17]
2.En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de la LLA de riesgo estándar, se usó dexametasona para la inducción y una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se comparó el uso del metotrexato intravenoso (IV) en dosis ascendentes junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar, que incluyó metotrexato oral suministrado durante dos fases de mantenimiento interino.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
  • Una segunda fase de intensificación diferida no proporcionó un beneficio para los pacientes que respondieron temprano y de forma rápida (médula ósea M1 el día 7).
  • El metotrexato IV produjo una mejoría significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC), debido principalmente a una disminución en la incidencia de recaídas del SNC.

LLA de riesgo alto

Para los pacientes de riesgo alto se utilizó una cantidad de enfoques diferentes con eficacia comparable.[7,19]; [17][Grado de comprobación: 2Di] El tratamiento de los pacientes de riesgo alto por lo general es más intensivo que el de los pacientes de riesgo estándar y normalmente incluye dosis acumuladas más altas de sustancias múltiples, incluso antraciclinas o alquilantes. En dosis más altas, estos fármacos producen un aumento en el riesgo de toxicidad a corto y largo plazo y muchos ensayos clínicos se enfocaron en la reducción de los efectos adversos de estos regímenes intensificados.

Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo alto):

1.En un ensayo del DDFCI ALL Consortium, niños con LLA de riesgo alto se asignaron al azar a recibir doxorrubicina sola (dosis de 30 mg/m2 /dosis acumulada de 300 mg/m2) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación de la quimioterapia multifarmacológica.[20,21]
  • El uso del cardioprotector dexrazoxano antes de la administración de doxorrubicina resultó en mejor reducción fraccional del ventrículo izquierdo y mejoró los puntajes Z de la dimensión sistólica final sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento del riesgo de segundas neoplasias, en comparación con el uso de doxorrubicina sola durante cinco años después del tratamiento.
  • Se notó un efecto protector mayor a largo plazo en las niñas en comparación con los niños.
2.El antiguo CCG estableció un régimen de tratamiento BFM aumentado caracterizado por ciclos repetidos de metotrexato IV en dosis ascendentes (sin leucovorina de rescate) administrados junto con vincristina y L-asparaginasa durante el mantenimiento interino, y pulsos adicionales de vincristina/L-asparaginasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. La terapia aumentada también incluyó un segundo mantenimiento interino y una fase de intensificación diferida.
3.En el ensayo CCG-1882, los pacientes considerados de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con respuesta inicial lenta (médula ósea M3 el día 7 de la inducción) se asignaron al azar a recibir terapia BFM estándar o aumentada.
  • El régimen del tratamiento aumentado en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC marcadamente mejor comparada con una terapia estándar de BMF modificada del CCG.[22]
4.En un estudio italiano, los investigadores mostraron que dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoró de forma significativa el resultado en pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[23]
5.El estudio CCG-1961, se empleó un diseño factorial de 2 × 2 para comparar el tratamiento estándar con los tratamientos de intensidad aumentada así como los tratamientos de duración estándar (con una fase de mantenimiento interino y una fase de intensificación diferida) versus una fase de más duración (dos fases de mantenimiento interino e intensificación diferida) entre los que responden rápido de manera temprana.
  • La terapia aumentada se relacionó con una mejoría en la SSC; no se presentó beneficio alguno relacionado con la administración de un segundo mantenimiento interino y retraso en las fases de intensificación.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Hubo una incidencia significativa de osteonecrosis ósea en pacientes jóvenes que recibieron el régimen BFM aumentado.[25]

LLA de riesgo muy alto

Aproximadamente, 10 a 20% de los pacientes de LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre los que se encuentran los siguientes:[17,26]

  • Lactantes.
  • Pacientes con anomalías citogenéticas adversas (por ejemplo, t(9;22), o t(4;11).
  • Pacientes con hipodiploidía baja (<44 cromosomas) y respuesta precaria a el tratamiento inicial (por ejemplo, enfermedad residual mínima [ERM] alta al final de la inducción).
  • Pacientes con recuento absoluto alto de blastocitos después de una profase esteroide de siete días.
  • Pacientes que experimentan un fracaso de el tratamiento de inducción, incluso si logran una remisión completa.

Los pacientes con características de riesgo muy alto se trataron con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación, a menudo con la inclusión de sustancias que no se usan normalmente en los regímenes de primera línea para pacientes de LLA de riesgo estándar o alto, tales como dosis alta de citarabina, ifosfamida y etopósido.[17] Sin embargo, aun con este abordaje intensificado, las tasas notificadas de SSC a largo plazo oscilan entre 30 y 50% para este subconjunto de pacientes.[17,27]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideraron aptos para un trasplante de células madre (TCM) alogénico en la primera remisión, [27,28,29] aunque no está claro si el trasplante mejora el desenlace.

Datos probatorios (TCM alogénico en la primera remisión):

1.En un estudio de un grupo cooperativo europeo, se asignó a los pacientes de riesgo muy alto (definido con uno con las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22) o t(4;11); respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T o RGB >100.000/μl en la presentación) se asignaron para someterse a un TCM alogénico en la primera remisión (basado en la disponibilidad de un donante emparentado compatible para el antígeno del linfocito humano) o quimioterapia intensiva.[27]
  • Mediante un análisis por intención de tratar, los pacientes asignados a recibir el TCM alogénico (sobre la base de disponibilidad de donantes) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años superior a la de aquellos asignados a quimioterapia intensiva (57 ± 7% para trasplante versus 41 ± 3% para quimioterapia, P = 0,02).
  • No hubo una diferencia significativa en la supervivencia general (SG) (56 ± 6% para el trasplante versus 50 ± 3% para la quimioterapia, P = 0,12).
  • Para los pacientes de LLA de células T y una respuesta precaria a la profase de prednisona, tanto la tasas de SSE como de SG fueron mucho mejores con el TCM alogénico.[28]
2.En otro estudio de pacientes de riesgo muy alto, que incluyó a niños con recuentos extremadamente altos de leucocitos en la presentación, además de aquellos con anomalías citogenéticas adversas o fracaso de la inducción inicial (médula ósea M2 [entre 5 y 25% de blastocitos]), el TCM alogénico en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la SSE o la SG.[29]

Terapia de mantenimiento

Parte central del tratamiento de mantenimiento

La parte central de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En general, en los ensayos clínicos se administra mercaptopurina oral en la noche; esta práctica se basa en pruebas que señalan que esto puede mejorar la SSC.[30] En muchos protocolos se continúa con la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC durante la terapia de mantenimiento. Es esencial vigilar con cuidado a los niños que se encuentran en terapia de mantenimiento, tanto por la toxicidad relacionada con los medicamentos, como para asegurar el cumplimiento de las indicaciones para los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[31]

Los médicos a cargo del tratamiento también deben reconocer que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina debido a una deficiencia heredada (mutante homocigótico) de la tiopurina S-metiltransferasa, enzima que desactiva la mercaptopurina.[32,33] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se administra en dosis mucho más bajas que las convencionales.[32,33] Los pacientes que son heterocigóticos para este gen enzimático mutante, por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero sí necesitan dosis reducidas más frecuentes para evitar la toxicidad hematopoyética que los pacientes que son homocigóticos para el alelo normal.[32]

Datos probatorios (terapia de mantenimiento):

1.En un metanálisis de ensayos aleatorizados que compararon tiopurinas, 6-tioguanina (6-TG) no mejoró la SSC general, aunque subgrupos particulares se pueden beneficiar con su uso.[34] El uso continuo de 6-TG en vez de 6-mercaptopurina (6-MP) durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento del riesgo de complicaciones hepáticas, incluso enfermedad venoclusiva e hipertensión portal.[35,36,37,38,39] Debido al aumento de toxicidad de la 6-TG, la 6-MP permanece como fármaco estándar de elección.

Otros enfoques de terapia de mantenimiento son los siguientes:

  • El grupo Brazilian Childhood Cooperative notificó una variación en el enfoque de la terapia de mantenimiento.[40][Grado de comprobación: 1A] En una cohorte compuesta principalmente de niños de riesgo más bajo, se comparó la dosificación del metotrexato oral estándar IV intermitente (1 vez por semana versus cada 3 semanas) y 6-MP (diaria comparada con 10 días en tratamiento y 11 días de descanso). Los fármacos dosificados de forma intermitente se administraron en dosis generalmente más altas en comparación con los medicamentos de dosificación estándar. Además, los varones en el protocolo recibieron el tratamiento solo por dos años.
    • Se observó una ventaja marcada en la supervivencia de los varones que recibieron la dosificación intermitente, mientras que los resultados para las niñas fueron equivalentes. Debido a las diferencias en la clasificación de riesgo y las tasas de SG ligeramente inferiores a aquellas notificadas por otros grupos, es difícil saber si los beneficios de este enfoque ofrecido a los varones se podrían aplicar en otros entornos.
  • Los protocolos de tratamiento del SJCRH incluyeron antes una fase de mantenimiento intensificada que consistía en rotar pares de sustancias, incluso ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con sustancias de mantenimiento más estándar.[6]
    • En un estudio aleatorizado de Argentina no se demostró un beneficio de este abordaje intensificado en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para pacientes que reciben fases de inducción y consolidación con base en el régimen fundamental BFM.[41]
    • El mantenimiento intensificado con pares de sustancias rotativas también se relacionó con más episodios de neutropenia febril [41] y un riesgo más alto de leucemia mielógena aguda secundaria,[42] y ya no se usa para el tratamiento inicial.[41]

Pulsos de vincristina o corticosteroides

Con frecuencia, se agregan pulsos de vincristina y un corticoesteroide a la parte central del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes multifarmacológicos intensivos sigue siendo polémico.

Datos probatorios (pulsos de vincristina/corticosteroide):

1.En un ensayo aleatorizado llevado a cabo por el CCG en la década de 1980, se demostró un mejor desenlace en pacientes que recibieron pulsos mensuales de vincristina/prednisona.[43] En un metanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos de la misma época de tratamiento se observaron ventajas en la SSC para los pulsos de vincristina/prednisona.[44,45]
2.En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de esteroides de ensayos clínicos más recientes, se planteó el interrogante de si esos pulsos tienen alguna importancia en el tratamiento actual de la LLA, que incluye una terapia inicial más intensiva.[45]
3.En un ensayo aleatorizado multicéntrico con niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no hubo beneficio relacionado con el agregado de seis pulsos de vincristina y dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró un beneficio.[46]
4.En un pequeño ensayo multicéntrico de pacientes de riesgo promedio, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibieron vincristina más pulsos de corticoesteroides. En ese estudio no hubo diferencia en los resultados sobre la base del tipo de esteroide (prednisona vs. dexametasona).[47][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuando se usan pulsos de esteroides durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona en lugar de la prednisona para los pacientes más jóvenes.[14,48]]

Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona):

1.En un estudio CCG, se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 año a menos de 10 años con LLA de riesgo más bajo.[14,48]
  • Los pacientes asignados al azar para recibir dexametasona tuvieron mucho menos recidivas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.
2.En un ensayo del Medical Research Council se comparó la dexametasona con la prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento tanto para pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto.[49]
  • La SSC y la incidencia de recaídas con compromiso del SNC o sin este mejoraron con el uso de dexametasona.[49]

El beneficio del uso de dexametasona en niños de 10 a 18 años requiere investigación adicional debido al incremento en el riesgo de osteonecrosis inducida por los esteroides en este grupo de edad.[25,50]

Duración del tratamiento de mantenimiento

La quimioterapia de mantenimiento continúa, por lo general, hasta 2 o 3 años después de una remisión completa continua. En algunos estudios, se trata a los varones durante más tiempo que a las niñas;[14] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[7,17] No queda claro si una terapia de mantenimiento más prolongada reduce las recaídas en los varones, en especial en el contexto de las terapias actuales.[17][Grado de comprobación: 2Di] La extensión de la duración del tratamiento de mantenimiento por más de tres años no mejora el desenlace.[44]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Una estrategia terapéutica clave que se utiliza en niños con LLA es la asignación del tratamiento sobre la base del riesgo; los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo se describen las características clínicas y de laboratorio utilizadas para la asignación inicial de los niños con LLA a grupos de tratamiento basados en el riesgo.

Los ensayos clínicos en curso son los siguientes:

Estudios del COG para la LLA de células B precursoras

LLA de riesgo estándar

1.COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):

En este ensayo se subdividen los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo promedio. El riesgo bajo se define como la presencia de todas las características siguientes: riesgo estándar/RGB, según el NCI, genética favorable (por ejemplo, trisomías dobles o ETV6-RUNX1), SNC1 en el momento de la presentación y ERM baja (<0.01% por citometría de flujo) el día 8 (sangre periférica) y el día 29 (médula). El riesgo promedio incluye a otros pacientes de riesgo estándar según el NCI y excluye a aquellos con ERM alta el día 29 con fracaso morfológico de la inducción u otras características desfavorables presentes (por ejemplo, SNC3, iAMP21, hipodiploidía baja, traslocaciones en el MLL y el BCR-ABL)

Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa intravenosa [IV]) con quimioterapia intratecal. Para la terapia de posinducción, se asignará al azar a los pacientes de riesgo bajo para recibir un régimen basado en el POG-9404, que incluye seis ciclos de metotrexato en dosis intermedia (1 g/m2), pero sin alquilantes ni antraciclinas o un BFM fundamental modificado que incluye dos fases de mantenimiento interino con metotrexato IV y una fase de intensificación diferida. El objetivo no es probar la superioridad de cualquier régimen sino, más bien, determinar si se pueden obtener resultados excelentes (por lo menos 95% de SSE a 5 años).

Todos los pacientes de riesgo promedio se someterán a un BFM fundamental modificado como tratamiento posinducción. Para estos pacientes, el estudio compara en forma aleatorizada dos dosis semanales de metotrexato oral durante la fase de mantenimiento (20 mg/m2 y 40 mg/m2) para determinar si la dosis más alta afecta de manera favorable la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son elegibles para participar en una comparación aleatorizada de dos planes de pulsos de vincristina/dexametasona durante el mantenimiento (administradas cada 4 semanas o cada 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si los pulsos de vincristina/dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia sin afectar el resultado de forma adversa.

LLA de riesgo alto

1.COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

Este protocolo está abierto para pacientes de 30 años o menos. Los pacientes tratados en este ensayo se clasifican como de riesgo alto o de riesgo muy alto. La presencia de cualquiera de las siguientes características es suficiente para clasificar a un paciente como de riesgo muy alto:

  • Menos de 13 años de edad.
  • SNC3 en el momento del diagnóstico.
  • Médula M3 el día 29.
  • Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos en el gen MLL).
  • ERM alta en la médula (>0,01% por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).

El grupo de riesgo alto incluye a pacientes de 10 a 12 años o aquellos con un RGB de más de 50.000/µl que carezcan de características de riesgo muy alto y a dos grupos de pacientes de riesgo estándar según el NCI que, de otro modo, carecen de características de riesgo muy alto: 1) aquellos sin características genéticas favorables (sin ETV6-RUNX1 o trisomías dobles 4 y 10) y con ERM en la sangre periférica de >1% el día 8; y 2) aquellos con características citogenéticas favorables y con ERM alta en la médula el día 29. Los pacientes con BCR-ABL (positivos para el cromosoma Filadelfia) se tratan en un ensayo clínico separado.

Los pacientes de este ensayo recibirán una inducción con cuatro fármacos (vincristina, un corticosteroide, daunorrubicina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años y mayores reciben prednisona. La terapia posinducción consiste en un BFM fundamental modificado, incluso una fase de mantenimiento interino con dosis alta de metotrexato y una fase de intensificación diferida. Los pacientes de riesgo muy alto reciben una segunda fase de mantenimiento interino antes de comenzar un mantenimiento más estándar. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal. Aquellos con médula M3 el día 29 o hipodiploidía baja son elegibles para un TCM alogénico en la primera remisión.

Para los pacientes de riesgo alto, el estudio incluirá una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal para determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC.

Para los pacientes de riesgo muy alto, en este estudio se llevará a cabo una comparación aleatorizada para determinar si las fases de consolidación intensificada (incluyendo ciclofosfamida/etopósido o clofarabina/ciclofosfamida/etopósido) mejora la SSE a 4 años en comparación con la fase de consolidación estándar.

Otros estudios

1.Total XVI study (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, se asigna al azar a los pacientes para recibir dosis estándar (2.500 u/m2) o dosis altas (3.500 u/m2) de PEG-L asparaginasa durante la terapia posremisión.
2.DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en un protocolo del DFCI ALL Consortium, se comparan las características farmacocinéticas y la toxicidad de dos formas de PEG-L-asparaginasa IV (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Se asignará al azar a los pacientes para recibir una dosis única de estas preparaciones durante una inducción multifarmacológica y, luego, pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol cada tres semanas (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas

Con este protocolo también se examina lo siguientes:

  • Si una consolidación intensificada que incluye dosis alta de citarabina y etopósido mejora el desenlace para los pacientes de riesgo muy alto (pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión, traslocaciones en el MLL o hipodiploidía [<44 cromosomas]);
  • Si la profilaxis con antibióticos (fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteriemia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Terapia dirigida al SNC para la LLA infantil

El tratamiento exitoso de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) exige el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, médula ósea, hígado y bazo, ganglios linfáticos), así como la prevención o el tratamiento de la enfermedad extramedular, en particular en el sistema nervioso central (SNC).

Aproximadamente 3% de pacientes tienen compromiso detectable del SNC según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo [LCR] con RGB ≥5 /μl con linfoblastos o parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que el tratamiento específico se dirija al SNC, la mayoría de los niños presentarán con el tiempo leucemia manifiesta en el SNC Por consiguiente, todos los niños con LLA deben recibir quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.

Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA no mejoraron hasta que se estableció el tratamiento dirigido al SNC. La administración temprana de una terapia adecuada para el SNC es crucial para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en todos los pacientes. Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento dirigido al SNC son las siguientes:

1.Quimioterapia intratecal.
2.Quimioterapia sistémica que penetra el SNC.
3.Radiación craneal.

El tipo de terapia para el SNC que se usa se basa en el riesgo de recaída del paciente en el SNC, de modo que los pacientes con riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Según los datos, los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento del riesgo de recaída en el SNC:

  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero con RGB de menos de 5/µL (SNC2), presentan un aumento del riesgo de recaída del SNC,[1] aunque este riesgo parece anularse casi por completo si reciben quimioterapia intratecal más intensiva, es especial durante la fase de inducción.[2]
  • Los pacientes que experimentan una punción lumbar traumática que muestra blastocitos en el momento de diagnóstico tienen un aumento del riesgo de recaída en el SNC y estos pacientes reciben tratamiento más intensivo dirigido al SNC en algunos protocolos de tratamiento.[2,3]

Los regímenes de tratamiento dirigido al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Regímenes de tratamiento dirigido al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada

Estado de la enfermedad Opciones de tratamiento estándar
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con 5 o más glóbulos blancos/µl, y citospina positiva para la presencia de blastocitos.
LLA de riesgo estándar Quimioterapia intratecal
  Metotrexato solo
  Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica que penetra el SNC
  Dexametasona
  L-asparaginasa
  Dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina
LLA de riesgo alto Quimioterapia intratecal
  Metotrexato solo
  Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica que penetra el SNC
  Dexametasona
  L-asparaginasa
  Dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina
Radiación craneal

Una meta importante de los ensayos clínicos de LLA en curso es proporcionar una terapia eficaz para el SNC al mismo tiempo que se minimiza la neurotoxicidad y otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. Habitualmente, la quimioterapia intratecal se inicia al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de terapia intratecal administradas cada 2 a 3 semanas) y, en ciertos protocolos, se continúa administrando durante toda la fase de mantenimiento.

Normalmente, la quimioterapia intratecal consta de una de las siguientes sustancias:[4]

1.Metotrexato solo.
2.Metotrexato con citarabina e hidrocortisona.

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico marcado que puede contribuir a la prevención de la recaída medular.[5]

Quimioterapia sistémica que penetra el SNC

Además de el tratamiento administrado directamente en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, las sustancias administradas de modo sistémico también son un componente importante de la profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes medicamentos que se administran de forma sistémica proporcionan cierto grado de profilaxis del SNC:

  • Dexametasona.
  • L-asparaginasa.
  • Dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina

Datos probatorios (quimioterapia sistémica que penetra el SNC):

1.En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes de riesgo estándar que recibieron las mismas dosis y el mismo plan de administración del metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50% de la tasa de recaída del SNC en comparación con la prednisona oral.[6]
2.En un ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), una dosis más baja de metotrexato intravenoso sin rescate redujo marcadamente la tasa de recaída en el SNC en comparación con el metotrexato oral administrado durante cada una de las fases de mantenimiento interino.[7]
3.En un ensayo aleatorizado conducido por el Pediatric Oncology Group, los pacientes de LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato experimentaron una recaída en el SNC mucho más baja que quienes no recibieron dosis altas de metotrexato.[8]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que recibe radiación craneal disminuyó de manera significativa con el transcurso del tiempo. En la actualidad, el tratamiento de la mayoría de los niños con LLA recién diagnosticada no incluye radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran que tienen el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, tales como aquellos con leucemia del SNC documentada en el momento del diagnóstico (según se definió anteriormente) (RGB >5/μl con blastocitos; SNC3) o el fenotipo de linfocitos T con un RGB alto en la presentación.[9] En los pacientes que aún reciben radiación craneal, la dosis se redujo de manera significativa.

En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o llevar al aumento de la tasa de toxicidades de las terapias iniciales y de rescate.[10,11]

Terapia del SNC para pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal, sin radiación craneal, administrada en el marco de una quimioterapia sistémica apropiada resulta en tasas de recaída en el SNC de menos de 5% en los niños con LLA de riesgo estándar.[10,11,12,13,14,15]

El uso de la radiación craneal no parece ser un componente necesario del tratamiento dirigido al SNC para estos pacientes.[16,17]

Datos probatorios (quimioterapia intratecal triple contra metotrexato intratecal):

1.En el estudio CCG-1952 para pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, prednisona y citarabina) con el metotrexato como sustancia intratecal única en pacientes no irradiados.[18]
1.No hubo una diferencia significativa de toxicidades en el SNC o fuera del mismo.
2.La quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa de recaída inferior aislada del SNC (3,4 ± 1,0% en comparación con 5,9 ± 1,2% con el metotrexato intratecal; P = 0,004)
  • Este efecto fue notable en especial en pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (linfoblastos observados en la citospina del LCR, pero con un RGB<5/campo de alta potencia [hpf] en el LCR); la tasa de recaída aislada en el SNC fue de 7,7 ± 5,3% para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5% para los que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
  • Hubo más recaídas de la médula ósea en el grupo que recibió terapia intratecal triple, lo que condujo a una supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1%; P = 0,01).
  • Cuando el análisis se restringió a los pacientes de LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula ósea M1 el día 14), no hubo ninguna diferencia entre el tratamiento intratecal simple o triple en cuanto a las tasas de recaída en el SNC, la SG o la supervivencia sin complicaciones (SSC).
.
3.En un estudio de seguimiento sobre el funcionamiento neurocognitivo en ambos grupos, no hubo diferencias clínicamente significativas.[19][Grado de comprobación: 1iiC]

Terapia del SNC para pacientes de riesgo alto

Resulta polémico determinar cuáles pacientes de riesgo alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20% de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, aunque no se presenten con compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Entre los pacientes que reciben radiación craneal, en muchos regímenes de tratamiento se incluye los siguientes:[9]

  • Pacientes con fenotipo de células T y RGB inicial alto.
  • Pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto (por ejemplo, que presentan recuentos de leucocitos demasiado altos o anomalías citogenéticas adversas).

Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación como la dosis de la radiación administrada, disminuyeron durante las dos últimas décadas.

Datos probatorios (radiación craneal):

1.En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en vez de 18 Gy) proporcionaba una profilaxis eficaz del SNC para los pacientes de riesgo alto.[20]
2.En el ensayo de seguimiento conducido por el BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a aproximadamente 20% de los pacientes (en comparación con 70% en el ensayo anterior), incluso a pacientes con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según mediciones de recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una profase esteroidea de una semana) o anomalías citogenéticas adversas.[15]
  • Mientras que la tasa de recaídas aisladas del SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto no irradiados en comparación con cohortes históricas (irradiadas), su tasa general de SSC no fue marcadamente diferente.[15]
3.Varios grupos, incluso el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos en los que se omitió la radiación craneal en todos los pacientes, incluso en los subconjuntos de riesgo alto.[10,11,21] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron por lo menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación posinducción y un aumento en la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios de SJCRH y DCOG también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina/dexametasona durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento,[10,11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyó una dosis adicional alta de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina, durante las fases de tratamiento de posinducción para pacientes con SNC3.[21]
  • La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC a los 5 años en esos ensayos estuvo entre 2 y 4%, aunque algunos subconjuntos de pacientes tuvieron una tasa de recaída en el SNC mucho más alta. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la traslocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[10]
  • La SSC general en el estudio de SJCRH fue de 85,6% y de 81% en el estudio de DCOG, ambos en línea con los resultados obtenidos en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años, 69,6%).[21]
  • Cabe destacar que, en el estudio del SJCRH, 33 de los 498 pacientes (6,6%) en primera remisión con características de riesgo alto (incluso 26 con enfermedad residual mínima alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y 1 con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre (TCM) alogénico, que incluyó irradiación total del cuerpo.[10]

Toxicidad del tratamiento al SNC

Los efectos tóxicos del tratamiento dirigido al SNC para la LLA infantil se pueden dividir en los siguientes dos grupos amplios:

1.Toxicidades agudas o subagudas (por ejemplo, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente).
2.Toxicidades tardías (por ejemplo, meningiomas y otras segundas neoplasias; leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales y neuroendocrinos).[22,23,24]

Toxicidades agudas o subagudas

El efecto secundario más agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola son las convulsiones. Hasta 5% de los pacientes de LLA no irradiados tratados con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal tendrá al menos una crisis convulsiva durante el tratamiento.[10] Las tasas más altas de convulsiones se observaron con regímenes de consolidación que incluyeron múltiples dosis altas de metotrexato, además de la quimioterapia intratecal.[25]

Los pacientes de LLA que sufren de convulsiones durante el curso del tratamiento y que reciben terapia anticonvulsiva no deben recibir fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo, porque estos medicamentos pueden aumentar la eliminación de algunos medicamentos quimioterapéuticos y perjudicar el desenlace del tratamiento.[26] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[26]

Toxicidades tardías

En general, los pacientes que reciben quimioterapia intratecal sin radiación craneal parecen sufrir secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados y los déficits que presentan son deterioros relativamente moderados en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[27,28,29,30] Esta disminución moderada se ve principalmente en los niños pequeños y las niñas.[31]

En una comparación de desenlaces neurocognitivos entre pacientes tratados con metotrexato versus terapia intratecal triple no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[19][Grado de comprobación: 3iiiC]

Es objeto de polémica determinar si los pacientes que reciben dexametasona tienen un riesgo más alto de trastornos neurocognitivos.[32] Las pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostró diferencias profundas de funcionamiento cognitivo sobre la base de una asignación al azar de corticosteroides.[33]

Los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, en particular en dosis mayores de 18 Gy, fueron reconocidos durante años. Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[34,35,36,37,38]

Los siguientes grupos se relacionaron con la manifestación de secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas después de la radiación craneal:

  • Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un aumento del riesgo de deterioro neurocognitivo y otras secuelas después de la radiación craneal.[39,40,41]]
  • Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los varones de padecer secuelas neuropsicológicas y neuroendocrinas inducidas por la radiación.[40,41,42]
  • En los ensayos clínicos realizados en los años setenta y ochenta, los sobrevivientes a largo plazo tratados con 18 Gy de radiación parecen haber sufrir secuelas neurocognitivas menos graves que los que recibieron dosis más altas de radiación (24 a 28 Gy).[43]

Datos probatorios (toxicidad de la radiación craneal):

1.En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no redujo los efectos neurológicos tardíos en comparación con la radiación fraccionada convencional; la función cognitiva en ambos grupos no se deterioró de forma pronunciada.[44]; [27][Grado de comprobación: 1iiC]
2.En los ensayos clínicos actuales, muchos de los pacientes que reciben radiación craneal profiláctica o presintomática se tratan con una dosis aún más baja (12 Gy). Se necesita un seguimiento más largo para determinar si 12 Gy se relacionará con una incidencia más baja de secuelas neurológicas

La radiación craneal también se relacionó con un aumento del riesgo de segundas neoplasias, muchas de las cuales son benignas o de bajo potencial maligno, como los meningiomas.[24,45,46] Si bien se observó leucoencefalopatía en niños con LLA después de la radiación craneal, parece ser más común con dosis más altas que las que se administran en la actualidad.[47] En general, no se debe administrar metotrexato sistémico en dosis más altas que 1 g/m2 después de la radiación craneal por el aumento del riesgo de secuelas neurológicas, incluso leucoencefalopatía.

Tratamiento presintomático del CNS bajo evaluación clínica

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en el protocolo COG-AALL0434 del Children's Oncology Group (COG) para pacientes de LLA de células T, los pacientes con células T de riesgo bajo (aquellos con características de riesgo estándar según el NCI y una respuesta rápida a la terapia de inducción) se tratan sin radiación craneal; los pacientes de LLA de células T de riesgo intermedio reciben 12 Gy (en lugar de 18 Gy). Los pacientes de células T de riesgo alto continúan recibiendo 18 Gy de radiación craneal. Todos los pacientes se asignan al azar para recibir dosis altas de metotrexato (5 g/m2 durante 24 horas) con rescate de leucovorina o dosis incrementales de metotrexato sin rescate de leucovorina durante la fase inicial de mantenimiento interino del tratamiento.
2.COG-AALL1131 (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal, con el objetivo de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC general. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico recibirán radiación craneal (18 Gy). Los pacientes con fracaso de la inducción o hipodiploidía baja son elegibles para un TCM alogénico en la primera remisión.
3.SJCRH Total XVI (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI para pacientes recién diagnosticado con LLA): Los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como metotrexato en dosis altas sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluso aquellos con traslocaciones t(1;19), reciben terapia intratecal intensificada.

Terapia del SNC para pacientes con compromiso del SNC (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente manifiesta (RGB >5/hpf con blastocitos en la citospina; SNC3) en el momento del diagnóstico incluye generalmente quimioterapia intratecal y radiación craneal (dosis habitual de 18 Gy).[15,17] Ya no se usa la radiación espinal.

Datos probatorios (radiación craneal):

1.En el estudio Total XV de SJCRH (TOTXV), los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (SSC observada a los 5 años: 43 ± 23%).[10] En ese estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
2.En el ensayo DCOG 9, la SSC a 5 años de pacientes con SNC3 (N = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67 ± 10%.[11]
3.SJCRH y la EORTC publicaron resultados de ensayos en los que se omitió la radiación craneal para todos los pacientes, incluso subconjuntos de riesgo alto.[10,21] Estos ensayos incluyeron por lo menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina/dexametasona durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento,[10], mientras que, en los ensayos de la EORTC, se incluyó otra dosis alta de metotrexato y dosis altas múltiples de citarabina durante las fases del tratamiento posinducción para pacientes con SNC3 (LCR con RGB ≥5/µl y citospina positiva para blastocitos).[21]
  • La SSC a largo plazo para pacientes con SNC3 en estos ensayos osciló entre 43% (SJCRH) y 68% (EORTC).

Se necesitarán estudios más amplios para dilucidar plenamente la inocuidad de omitir la radiación craneal para los pacientes con SNC3.

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Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA

LLA de células T

Tradicionalmente, los pacientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T tuvieron un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. Con los actuales regímenes terapéuticos, los desenlaces en los niños con LLA de células T se están acercando a los logrados en niños con LLA de células B precursoras Por ejemplo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de niños con LLA de células T tratados con los protocolos del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium fue de 75% en comparación con 84% en niños con LLA de células B precursoras.[1]

Opciones de tratamiento

1.1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente que a los niños con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes de LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica de este protocolo se basó en el régimen de DFCI-87001.[2]
  • Los resultados del estudio de POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen de quimioterapia basado en el DFCI resultó en una mejora pronunciada de la SSC en pacientes de LLA de células T (SSC a 10 años, 78% para quienes fueron asignados al azar a recibir dosis altas de metotrexato versus 68% para quienes fueron asignados al azar a recibir tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
  • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que afectan el sistema nervioso central (SNC).[3] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó una prueba de que el metotrexato en dosis altas puede mejorar el desenlace en los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, doxorrubicina y radiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[1,4]
2.2. En los protocolos del antiguo Children's Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes que a los niños con LLA de células B precursoras, basando el protocolo y la asignación del tratamiento en las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad, RGB y respuesta de la enfermedad al tratamiento inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T satisfacen los criterios de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
  • Los resultados del CCG-1961 mostraron que el régimen del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados en los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (cálculo de la SSC a 5 años: 83%).[5] Sin embargo, casi 60% de los episodios presentados en este grupo fueron recaídas aisladas en el SNC.
  • Los resultados generales del POG-9404 y el CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se utilizó radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se utilizó radiación craneal solo para los pacientes con respuesta morfológica lenta.[6,4]
  • Entre los niños con LLA de células T de riesgo estándar, según los criterios del NCI, la SSC de los niños tratados en los estudios CCG-1952 y COG-1991 fue inferior a la SSC de los niños tratados en el estudio POG-9404.[7]
3.En el Children's Oncology Group (COG) ya se no trata a los niños con LLA de células T con los mismos protocolos que se usan para los niños con LLA de células B precursoras. Los estudios piloto realizados por el COG demostraron la viabilidad de incorporar nelarabina (nucleósido análogo con actividad demostrada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente) [8,9] en el contexto de un régimen del BFM para pacientes con LLA de células T recién diagnosticada. El estudio piloto mostró una tasa de SSC a 5 años de 73% en todos los pacientes que recibieron nelarabina y 69% en aquellos pacientes con un respuesta inicial lenta.[10]
4.La función de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T es polémica. Algunos grupos, como el del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea para la LLA, mientras que otros grupos como el DFCI, COG y BFM, usan radiación para la mayoría de los pacientes con LLA de células T.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para la LLA de células T

Entre las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para la LLA de células T están las siguientes:

1.COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma):

El COG-AALL0434 es un ensayo en fase III para pacientes de 1 a 30 años de edad con LLA de células T en el que se utiliza un régimen de BFM modificado aumentado. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) sobre la base de los criterios del NCI de edad y leucocitos, estado del SNC en el momento del diagnóstico, respuesta morfológica de la médula los días 15 y 29, e índice de enfermedad residual mínima (ERM) el día 29. Los objetivos del ensayo son los siguientes:

  • Determinar la inocuidad y eficacia de la adición de nelarabina al régimen BMF modificado aumentado para los pacientes de riesgo alto e intermedio.
  • Determinar la inocuidad y eficacia relativas de las dosis altas de metotrexato (5 g/m2) versus metotrexato Capizzi con aumento de dosis más bajas sin rescate durante el mantenimiento interino.
  • Probar la eficacia de tratar sin radiación craneal a los pacientes de LLA de células T de riesgo estándar según el NCI, que responden rápido (alrededor de 15% de los pacientes).
2.DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma):

Los pacientes de LLA de células T son elegibles para inscribirse en un protocolo del DFCI ALL Consortium que compara las características farmacocinéticas y la toxicidad de dos formas de PEG-L-asparaginasa intravenosa (IV) (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Se asignará al azar a los pacientes para recibir una dosis única de estas preparaciones durante una inducción multifarmacológica y, luego, pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol cada tres semanas (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas

En este protocolo también se prueba si la profilaxis con antibióticos (con fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteriemia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión. Se trata a todos los pacientes de LLA de células T en el grupo de riesgo alto de este ensayo, independientemente de otras características presentes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Lactantes con LLA

La LLA en lactantes es poco frecuente: representa alrededor de 2 a 4% de los casos de LLA infantil.[11] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan en el marco de protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes intensivos de quimioterapia que se usan para tratar a los lactantes con LLA incluyen ciclos de intensificación de la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[12,13,14] A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo permanecen por debajo de 50%. Los lactantes con leucemia congénita (diagnosticados dentro del mes del nacimiento) tienen un desenlace especialmente deficiente (supervivencia general [SG] 17%).[15][Grado de comprobación: 2A]

Para los lactantes con reordenamiento del gen MLL, las tasas de SSC continúan oscilando entre 17 y 40%.[12,13,15,16,17][Grado de comprobación: 2A] Entre los factores que predicen un desenlace precario para los lactantes con traslocaciones en el gen MLL, se incluyen los siguientes:[13]; [18][Grado de comprobación: 3iDii]

  • Edad muy temprana (<6 meses).
  • Recuento demasiado alto de leucocitos en la presentación (≥200.000–300.000/μl).
  • Índices altos de ERM al final de las fases de inducción y consolidación del tratamiento.

Opciones de tratamiento para lactantes con traslocaciones en el gen MLL

Los lactantes con traslocaciones en el gen MLL generalmente se tratan con regímenes de quimioterapia intensificada usando sustancias que no se incluyen tradicionalmente en el tratamiento de primera línea para niños mayores con LLA. Sin embargo, a pesar de estos enfoques intensificados, las tasas de SSC se mantienen bajas para estos pacientes.

Datos probatorios (regímenes de quimioterapia intensificados para lactantes con traslocaciones en el gen MLL):

1.En los ensayos clínicos del consorcio internacional Interfant, se usó un régimen quimioterapéutico intensivo con citarabina, con un incremento en la exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, que resultó en una SSC a 5 años de 37% en lactantes con traslocaciones en el gen MLL.[13]
2.El COG evaluó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluye dosis múltiples altas de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que resultó en una SSC a 5 años de 34%.[12]

La función del trasplante de células madre (TCM) alogénico durante la primera remisión en lactantes con traslocaciones en el gen MLL continúa siendo polémica. Las series de casos indican que los trasplantes alogénicos en la primera remisión pueden ser eficaces.[19,20,21]; [22][Grado de comprobación: 3iA]

Datos probatorios (TCM alogénico en la primera remisión para lactantes con traslocaciones en el gen MLL):

1.En un ensayo clínico japonés realizado entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento en el gen MLL procedieran a recibir un TCM alogénico del mejor donante disponible (relacionado, no relacionado o células madre del cordón umbilical) entre 3 y 5 meses después del diagnóstico.
  • La SSC a 3 años de todos los lactantes que participaron fue de 44%. Este resultado se debió, en parte, a la frecuencia alta de recaídas tempranas, a pesar de la quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamiento en el gen MLL en ese estudio que lograron remisión completa (RC), 11 lactantes (27%) sufrieron una recaída antes de proceder al trasplante.[22]
2.En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con los protocolos del COG o del POG para lactantes con LLA entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que recibieron el TCM durante la primera RC y aquellos que recibieron quimioterapia sola.[23]
3.El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de realizar ajustes por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en lactantes de riesgo alto (definida por la respuesta a la prednisona) con traslocaciones en el MLL tratadas en el ensayo Interfant-99 con un TCM alogénico en la primera RC o con quimioterapia sola.[13]
  • En un análisis de subconjunto del mismo ensayo, el TCM alogénico en la primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor en lactantes con traslocaciones en el MLL menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a los esteroides el día 8 o concentraciones de leucocitos de por lo menos 300 g/l.[24] En este subconjunto, el TCM en la primera remisión se relacionó con una disminución de 64% del riesgo de fracaso como resultado de una recaída o muerte comparado con la quimioterapia sola.

Opciones de tratamiento para lactantes sin traslocaciones en el gen MLL

También sigue sin establecerse el l tratamiento ideal para lactantes sin traslocaciones en el gen MLL.

1.En el ensayo Interfant-99 los pacientes sin traslocaciones en el MLL alcanzaron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74%).[13]
2.En un estudio japonés, se obtuvo un desenlace favorable para este subconjunto de pacientes con la administración de tratamiento similar al usado para niños mayores con LLA;[16] sin embargo, ese estudio tuvo la limitación de números reducidos.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para lactantes con LLA

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.Interfant-06 Study Group trial (DCOG-INTERFANT-06) (Different Therapies in Treating Infants With Newly Diagnosed Acute Leukemia): El Interfant-06 Study Group lleva a cabo un ensayo aleatorizado internacional colaborativo (que incluye sitios en los Estados Unidos) para probar si un régimen híbrido para la LLA/leucemia mieloide aguda podría mejorar los resultados en lactantes con LLA con reordenamientos en el gen MLL. También evalúa la función del trasplante alogénico en la primera remisión en pacientes de riesgo alto (que se definen como lactantes con reordenamientos en el MLL, menores de 6 meses y RGB >300.000/µl) o respuesta precaria de la sangre periférica a la profase esteroide. Los lactantes con LLA con reordenamientos en el MLL con ERM alta al final de la fase de consolidación también son aptos para un TCM alogénico en la primera remisión, independientemente de otras características presentes.
2.COG-AALL0631 (Combination Chemotherapy With or Without Lestaurtinib in Treating Infants With Newly Diagnosed ALL): en este estudio del COG sobre la LLA en lactantes, se estudia un inhibidor de FLT3, lestaurtinib, para lactantes con reordenamientos en el MLL. Se sabe que los lactantes con reordenamientos en el gen MLL tienen un nivel alto de la expresión de FLT3 mRNA y el lestaurtinib demostró que destruye de forma selectiva las células de la LLA con reordenamiento del MLL, tanto in vitro como in vivo.[25] En este estudio se combina el lestaurtinib con quimioterapia intensiva utilizada antes en el estudio del POG-P9407. Hay una fase inicial de inocuidad/actividad seguida de una fase de eficacia en la que los niños se asignarán al azar a quimioterapia con lestaurtinib o sin este. Los lactantes con la línea germinal MLL no se asignarán al azar para recibir quimioterapia menos intensiva sin lestaurtinib.

Pacientes adolescentes y adultos jóvenes de LLA

Opciones de tratamiento

Los niños mayores y los adolescentes (10 años y más ) con LLA presentan con más frecuencia factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, incluso inmunofenotipo de células T y positividad para el cromosoma Filadelfia (F+), y tienen una incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.[26,27] Estos pacientes tienen un desenlace menos favorable que los niños de 1 a menos de 10 años en el momento del diagnóstico y, por lo general, se emplean tratamientos más intensivos.[28]

Los estudios realizados en los Estados Unidos y Francia estuvieron entre los primeros en identificar la diferencia en el desenlace sobre la base de los regímenes de tratamiento.[29] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes de más edad y los adultos jóvenes prosperan mejor con los regímenes pediátricos que con los regímenes para adultos.[27,29,30,31,32]; [33][Grado de comprobación: 2A] Los resultados de estos estudios se resumen en el Cuadro .

Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes de quimioterapia usados para la LLA infantil, no hay lugar para el uso sistemático del TCM alogénico en la primera remisión en adolescentes y adultos jóvenes con LLA.[34]

Datos probatorios (régimen de tratamiento pediátrico):

1.Los investigadores informaron sobre 197 pacientes de entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG mostró que tuvieron una SSC a 7 años de 63% en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB), con una SSC a 7 años de 34%.[29]
2.En un estudio realizado en Francia con pacientes de 15 a 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se demostró un desenlace superior en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (67%; SSC a 5 años) en comparación con pacientes tratados en un ensayo de adultos (41%; SSC a 5 años).[35]
3.En el estudio del COG de riesgo alto (CCG-1961), la tasa de SSC a 5 años para 262 pacientes de 16 a 21 años fue de 71,5%.[34][Grado de comprobación: 1iiDi] La tasa de SSC a 5 años fue de 82% (n = 88) para quienes respondieron rápido y se asignaron al azar para recibir terapia temprana e intensiva de posinducción en los grupos de este estudio de intensidad aumentada).
4.El DFCI ALL Consortium notificó una SSC a 5 años de 78% en un estudio de 51 adolescentes de 15 a 18 años que participaron en un ensayo pediátrico.[27]
5.En un estudio del SJCRH, 44 adolescentes (15 a 18 años) tuvieron una SSC de aproximadamente 85 ± 5%.[36]
6.En un estudio español, 35 adolescentes (15 a 18 años) y 46 adultos jóvenes (19 a 30) con LLA de riesgo estándar se trataron con un régimen de carácter pediátrico.[33][Grado de comprobación: 2A]
  • La tasa de SSC fue de 61%.
  • La tasa de SG fue de 69%.
  • No hubo diferencias en los resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.

En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes de más edad y los adultos jóvenes prosperan mejor con los regímenes pediátricos que con los regímenes para adultos (consultar el cuadro 3).[27,29,30,31]; [33][Grado de comprobación: 2A]

La razón por la cual los adolescentes y los adultos jóvenes alcanzan resultados superiores con los regímenes pediátricos todavía no se conoce; sin embargo, hay explicaciones posibles como las siguientes: [30]

  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Apego al protocolo terapéutico.
  • Componentes del protocolo terapéutico.

Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños más pequeños de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, flebotrombosis profunda y pancreatitis.[27,37,38,39] Un índice alto de masa corporal también es un factor de riesgo para la osteonecrosis [40] y se puede relacionar con una tasa de recaída más alta en los pacientes mayores.[41]

Cuadro 3. Desenlace según el protocolo terapéutico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA

Sitio y grupo de estudio Pacientes adolescentes y adultos jóvenes (No.) Mediana de edad (a) Supervivencia (%)
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
AEIOP = Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie e Matologiche dell'Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (United Kingdom); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos [29]      
CCG (pediátrico) 197 16 67, SG 7 a
CALGB (adulto) 124 19 46
 
Francia[35]      
FRALLE 93 (pediátrico) 77 16 67 SSC
LALA 94 100 18 41
 
Italia[42]      
AEIOP (pediátrico) 150 15 80, SG 2 a
GIMEMA (adulto) 95 16 71
 
Países Bajos [43]      
DCOG (pediátrico) 47 12 71 SSC
HOVON 44 20 38
 
Suecia [44]      
NOPHO 92 (pediatrico) 36 16 74, SG 5 a
LLA en adultos 99 18 39
 
Reino Unido [31]      
MRC ALL (pediátrico) 61 15–17 71, SG 5 y
UKALL XII (adulto) 67 15–17 56

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con LLA

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

1.COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): este es un ensayo en fase III para pacientes de 1 a 30 años de LLA de células T en el que se utiliza un régimen BFM modificado aumentado. Los pacientes se clasifican en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) sobre la base de los criterios del NCI de edad y leucocitos, estado del SNC en el momento del diagnóstico, respuesta morfológica de la médula los días 15 y 29, e índice de ERM el día 29. Los objetivos del ensayo son 1) determinar la inocuidad y eficacia de la adición de nelarabina al régimen BFM modificado aumentado para los pacientes de riesgo alto e intermedio; 2) determinar la inocuidad y eficacia relativas de las dosis altas y bajas de metotrexato Capizzi durante el mantenimiento interino, y 3) probar la eficacia de tratar a los pacientes de LLA de células T de riesgo bajo sin radiación craneal.
2.OSU-08066 (Combination Chemotherapy in Treating Adult Patients With Newly Diagnosed ALL): el protocolo del DFCI 06-254 (OSU-08066) es un ensayo de fase II conducido por el DFCI ALL Consortium para pacientes de LLA de 18 a 50 años recién diagnosticados. El régimen de tratamiento es similar al del grupo de riesgo muy alto en el protocolo pediátrico del DFCI, DFCI-05001, e incluye 30 semanas de consolidación de la posinducción con PEG-asparaginasa IV (administrada cada tres semanas). Los adolescentes de más edad (15 a 18 años) se tratan como pacientes de riesgo alto con el protocolo pediátrico DFCI-11-001 (NCT01574274).
3.COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal, con el objetivo de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico recibirán radiación craneal (18 Gy). Los pacientes con fracaso de la inducción o hipodiploidía baja son elegibles para un TCM alogénico en la primera remisión.

LLA positiva para el cromosoma Filadelfia

Opciones de tratamiento

Antes del uso del mesilato de imatinib (véase a continuación), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un hermano donante compatible fue el tratamiento de elección para pacientes de LLA F+.[45,46,47] Los datos que apoyan este abordaje incluyen un análisis retrospectivo multigrupal de niños y adultos jóvenes con LLA F+, en el que un TCMH de un hermano donante compatible se relacionó con un resultado mejor en comparación con la quimioterapia estándar (anterior al imatinib).[48] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA F+ sometidos a TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento llevado a cabo por el mismo grupo que evaluó los resultados en la década posterior (la era anterior al imatinib), el trasplante con donantes compatibles emparentados o no emparentados, mostró resultados equivalentes. La SSE en el punto estipulado de 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que mostró importancia limítrofe (P = 0,049), y la SG también fue más alta con los trasplantes en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[49]

Los factores relacionados de manera marcada con un pronóstico favorable en el período anterior al mesilato de imatinib incluyeron los siguientes:

  • Menor edad en el momento del diagnóstico.[49]
  • Recuento de leucocitos más bajo en el momento del diagnóstico.[49]
  • Medidas de respuesta temprana.[49,50,51]
  • LLA F+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta de sangre periférica rápida ante el tratamiento de inducción.[49,50]

El seguimiento de la ERM mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa para la transcripción de la fusión BCR-ABL también puede ser útil para ayudar a predecir el resultado de los pacientes F+..[52,53,54]

Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En los estudios de fase I y fase II de imatinib como fármaco único para niños y adultos con LLA F+ recidivante o resistente se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[55,56]

En los ensayos clínicos para adultos y niños con LLA F+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[57,58,59] El desenlace preliminar de los resultados de la LLA F+ demostraron un desenlace mejor después del TCMH con la administración de imatinib antes o después del trasplante.[60,61,62,63]

Datos probatorios (mesilato de imatinib):

1.En el estudio COG-AALL0031, se evaluó si el mesilato de imatinib se podría incorporar en un régimen intensivo de quimioterapia para niños con LLA F+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante el tratamiento de posinducción. Algunos niños se sometieron a TCM alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras que otros pacientes recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases de tratamiento.[59]
  • La SSC a 3 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva combinada con dosis continuas de mesilato de imatinib es de 87,7 ± 10,9%. A estos pacientes les fue mejor que a los controles históricos tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y al menos tan bien como a los otros pacientes del ensayo sometidos a un trasplante alogénico. Es necesario un seguimiento más prolongado para determinar si este novedoso tratamiento mejora la tasa de curación o solo prolonga la SSE.

El dasatinib, un inhibidor de segunda generación de las tirosinas cinasas, está ahora bajo estudio para el tratamiento inicial de la LLA F+. El dasatinib mostró una actividad marcada en el SNC tanto en modelos con ratones como en series de pacientes con leucemia positiva en el SNC.[64]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para la LLA positiva para el cromosoma Filadelfia

La opción de tratamiento bajo evaluación clínica es la siguiente:

1.COG-AALL1122 (NCT01460160) ((Pediatric Ph+ ALL): en este estudio internacional en colaboración, se trató a los pacientes con dasatinib, que tiene mayor afinidad para BCR/ABL1, junto con una quimioterapia fundamental según el régimen European EsPhALL. El TCM alogénico en la primera remisión se reserva para aquellos pacientes con una respuesta temprana subóptima al tratamiento, medida mediante morfología y técnicas de ERM. Los objetivos de este estudio son los siguientes:
  • Determinar la inocuidad y viabilidad de la administración de dasatinib con este régimen de quimioterapia.
  • Establecer la SSC a 3 años de los pacientes tratados de este modo.
  • Comparar los desenlaces con los pacientes tratados en ensayos anteriores con una quimioterapia similar con mesilato de imatinib.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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2. LeClerc JM, Billett AL, Gelber RD, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber ALL Consortium Protocol 87-01. J Clin Oncol 20 (1): 237-46, 2002.
3. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011.
4. Asselin B, Shuster J, Amylon M, et al.: Improved event-free survival (EFS) with high dose methotrexate (HDM) in T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) and advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL): a Pediatric Oncology Group (POG) study. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology A-1464, 2001.
5. Seibel NL, Asselin BL, Nachman JB, et al.: Treatment of high risk T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): comparison of recent experience of the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG). [Abstract] Blood 104 (11): A-681, 2004.
6. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008.
7. Matloub Y, Asselin BL, Stork LC, et al.: Outcome of children with T-Cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and standard risk (SR) features: results of CCG-1952, CCG-1991 and POG 9404. [Abstract] Blood 104 (11): A-680, 195a, 2004.
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9. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al.: Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 23 (15): 3396-403, 2005.
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Tratamiento de la LLA infantil recidivante

Factores pronóstico de la LLA infantil recidivante

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de los siguientes factores:[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]; [14][Grado de comprobación: 3iiDi]

  • Características del paciente (por ejemplo, edad y recuento de blastocitos periféricos en el momento de la recaída).
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída.
  • Sitio de la recaída.
  • Citogenética.
  • Inmunofenotipo.

Características del paciente

La edad de 10 años y más en el momento del diagnóstico se notificó como un factor pronóstico independiente de desenlace precario.[13]

El grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) también notificó que los recuentos altos de blastocitos periféricos en el momento de la recaída (>10.000/μl) se relacionaron con resultados inferiores en pacientes con recaídas medulares tardías.[10]

Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída

En los pacientes con LLA de células B precursoras que recaen, las recaídas tempranas tienen una evolución peor que las recaídas posteriores y las recaídas medulares tienen una evolución peor que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia después de una recaída medular varían de menos de 20% en los pacientes con recaídas en la médula que se presentan dentro de los 18 meses del diagnóstico hasta 40 a 50% para aquellos cuyas recaídas se presentan después de más de 36 meses desde el diagnóstico.[5,13]

Para los pacientes con recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) para las recaídas tempranas (<18 meses del diagnóstico) son de 40 a 50% y de 75 a 80% para aquellos con recaídas tardías (>18 meses del diagnóstico).[13,15] No hay datos que prueben que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) en los pacientes que no están en tratamiento mejore el desenlace.[16]

Sitio de la recaída

Los pacientes con recaídas combinadas en la médula ósea y extramedulares tienen una mejor evolución que los que tienen recaídas aisladas en la médula ósea.[5,13]

Los pacientes con recaídas en la médula ósea que tienen enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de la terapia de reinducción tienen un pronóstico en extremo precario, incluso si después logran una segunda remisión completa (RC2).[17][Grado de comprobación: 2Di]; [18][Grado de comprobación: 3iiiA]

Citogenética

Las alteraciones TP53 (mutaciones o alteraciones del número de copias) se observan en aproximadamente 11% de los pacientes de LLA en la primera recaída y se relacionaron con una tasa inferior de fracaso de la reinducción (alteración de TP53 de 38,5% versus TP53 tipo silvestre de 12,5%) y supervivencia sin complicaciones (SCC) (alteración de TP53 del 9% contra TP53 tipo silvestre de 49%), de las cuales aproximadamente la mitad se observa por primera vez en el momento de la recaída.[19]

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante de la recaída. Los pacientes de LLA de células T que experimentan una recaída de médula ósea (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o el postratamiento tienen un pronóstico muy precario.[5]

Otros factores

Otros factores pronósticos para la LLA recidivante incluyen los siguientes:

1.El Children's Oncology Group (COG) informó que la clasificación de los grupos de riesgo en el momento del diagnóstico inicial tuvo importancia pronóstica después de la recaída; los pacientes que satisficieron los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial evolucionaron mejor después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]
2.En varios estudios se mostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después del logro de la CR2 son factores pronósticos importantes de la LLA recidivante.[17,20,21,22]; [23][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionaron con un riesgo demasiado alto de recaída posterior.

Opciones de tratamiento estándar para la LLA infantil recidivante

Tratamiento de la recaída en la médula ósea

La opción de tratamiento estándar para el tratamiento de reinducción cuando hay recidiva del cáncer en la médula ósea es la siguiente:

1.Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento de posinducción cuando hay recidiva del cáncer en la médula ósea incluyen las siguientes:

1.Quimioterapia (para la LLA de células B precursoras).
2.Trasplante de células madre.

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consta de terapia de inducción para lograr una RC2. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al administrado a pacientes de riesgo alto recién diagnosticados) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y dosis altas de citarabina, aproximadamente 85% de los pacientes con recaída temprana en la médula ósea logran una RC2 al final del primer mes de tratamiento.[5]; [24][Grado de comprobación: 2A]; [17][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recaída temprana de LLA de células T en la médula tienen una tasa más baja de logro de una RC2 morfológica (aproximadamente 70%) que aquellos con recaídas tardías en la médula (aproximadamente 95%).[17,24]

Datos probatorios (mitoxantrona):

1.En un ensayo aleatorizado llevado a cabo en el Reino Unido con pacientes de LLA recidivante, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro medicamentos usando idarrubicina versus mitoxantrona.[25][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Se notificó una mejoría pronunciada en cuanto a la SG en el grupo de mitoxantrona (69% contra 45%, P = 0,007) debido a que se dio cuenta de una disminución en las recidivas.

El beneficio potencial de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante requiere mayor investigación.

Se informó que otras combinaciones de fármacos inducen remisiones en los pacientes con LLA con recidivas múltiples o resistentes. Se notificó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido indujo la remisión en 44 a 56% de los pacientes con enfermedad resistente o recidivante.[26]; [27][Grado de comprobación: 2A]

En comparación con los pacientes con fenotipo de células B precursoras, los pacientes con recaída de LLA de células T tienen tasas mucho más bajas de logro de RC2 con regímenes estándar de reinducción.[17] El tratamiento de niños con LLA de células T que recidiva en la médula ósea con monoterapia usando la sustancia selectiva de células T nelarabina, resultó en tasas de respuesta de aproximadamente 50%.[28] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[29]

Terapia de posreinducción (segunda remisión completa)

El tratamiento después de la RC2 para pacientes que presentan recidiva en la médula ósea (ya sea aislada o combinada) mientras están en tratamiento o dentro de los seis meses de haberlo descontinuado, por lo general incluye trasplante de células madre hematopoyético (TCMH).[30,31]

Según lo notificado por la mayoría de los estudios, los pacientes con células B precursoras con recaída temprana en la médula ósea que reciben un trasplante alogénico de hermano idéntico compatible con antígeno del leucocito humano (ALH) o de un donante compatible no emparentado en la segunda remisión gozan de una supervivencia más larga sin leucemia, en comparación con un abordaje quimioterapéutico.[7,23,32,33,34,35,36,37,38] Sin embargo, incluso con trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaídas tempranas en la médula ósea es inferior a 50%.

Quimioterapia

Para los pacientes con recaída tardía en la médula ósea de LLA de células B precursoras, un abordaje primario de quimioterapia después del logro de una RC2 resultó en tasas de supervivencia de aproximadamente 50%, y no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa superior de curación.[9,39,40,41]; [42][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con riesgo alto de recaídas posteriores si se tratan con quimioterapia sola (sin TCM) en RC2.

Datos probatorios (quimioterapia para LLA de células B precursoras):

1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, que incluyó a 23 pacientes con recidivas tardías tratados con quimioterapia en RC2, la incidencia acumulada a 2 años fue de 49% para los 12 pacientes con resultado positivo de la ERM al final de la reinducción y 0% para los 11 pacientes con resultado negativo de la ERM.[21] Si el trasplante beneficia a los pacientes con recaída tardía de médula ósea pero con un índice alto de ERM después de la terapia de reinducción, requiere un mayor estudio.

Para los pacientes con recaída temprana o tardía tratados con quimioterapia y que tienen una segunda recaída, algunos datos revelan que un TCM de un donante no emparentado puede resultar en una supervivencia sin enfermedad a largo plazo.[43][Grado de comprobación: 3iiA] Los pacientes con una primera y segunda remisión prolongadas tienen el menor riesgo de recaída, pero la tasa de mortalidad por enfermedad sin recaída es alta.

Para los pacientes de LLA de células T y recidiva en la médula ósea, los resultados con quimioterapia sola fueron generalmente precarios,[5]; habitualmente, estos pacientes se tratan con TCM alogénico en la RC2, independientemente del tiempo transcurrido hasta la recaída.

Trasplante de células madre

Para los pacientes que reciben un TCM alogénico, la irradiación total del cuerpo (ITC) parece ser un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorizado se indica que los regímenes de acondicionamiento para trasplantes que incluyen ITC producen tasas de curación más altas que los regímenes preparatorios con quimioterapia sola.[32,44,45] La ITC a menudo se combina con ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de los medicamentos son por lo general equivalentes,[46] aunque en un estudio se indicó que, si se usa ciclofosfamida, pueden ser necesarias dosis más altas de ITC.[47] Se deben considerar los efectos neurotóxicos potenciales de la ITC, en particular para los pacientes muy jóvenes. El uso de quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después de un TSMH no parece proporcionar beneficios, [48] pero esto es polémico.[49,50,51]

Además del régimen de acondicionamiento, el estado de la enfermedad en el momento del trasplante también parece ser un factor pronóstico importante del resultado. En varios estudios, se demostró que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante de la supervivencia en los pacientes en RC2.[22,52,53,54]

Aparentemente no hay diferencia en el desenlace entre los niños y los adolescentes trasplantados en segunda remisión.[55][Grado de comprobación: 3iiA]

Los desenlaces después de los trasplantes con un donante compatible no emparentado y sangre del cordón umbilical mejoraron de forma pronunciada durante el último decenio y pueden ofrecer un resultado similar al obtenido con un trasplante de un donante hermano compatible.[36,56,57,58,59]; [60][Grado de comprobación: 2A]; [61][Grado de comprobación: 3iiiA] Las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas para los trasplantes de hermanos no compatibles que de hermanos compatibles.[37,56,62] Sin embargo, hay algunos datos probatorios de que un trasplante de un donante compatible no emparentado puede producir una tasa más baja de recaída y, en los análisis del National Marrow Donor Program and Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se demostró que las tasas de EICH, mortalidad relacionada con el tratamiento y SG mejoraron con el transcurso del tiempo.[63]; [64,65][Grado de comprobación: 3iiA]

En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón con antígeno no compatible pueden equivaler al de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[66] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante compatible o se considera crucial un trasplante inmediato, se puede contemplar un trasplante haploidéntico utilizando dosis grandes de células madre.[67] Para los trasplantes haploidénticos seleccionados de CD34 de células T agotadas y en el que un padre es el donante, los pacientes que reciben células madre maternas pueden tener un mejor desenlace que los que reciben células madre paternas.[68][Grado de comprobación: 3iiA]

Hay varias opciones nuevas en estudio para prevenir la recaída posterior al trasplante, incluso la suspensión de la depresión inmunitaria o la infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales, y el tratamiento con células citolíticas naturales.[69]

Recaída después de TSMH alogénico para LLA recidivante

Para los pacientes que recaen después de un TCMH alogénico para la LLA recidivante, puede ser factible un segundo TCMH alogénico ablativo. No obstante, muchos pacientes no se podrán someter a otro procedimiento de TCMH debido al fracaso para lograr la remisión, muerte tóxica prematura o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[70] En grupos de pacientes muy seleccionados que se pueden someter a otro TCMH alogénico ablativo, aproximadamente 10 a 30% puede lograr una SSC a largo plazo.[70,71,72] El pronóstico es más favorable para los pacientes que gozan de una remisión más prolongada después del primer TCMH y para los pacientes con remisión completa en el momento del segundo TCMH.[71,72]

Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar a un porcentaje de pacientes cuando se usan como un enfoque de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes alcanzan una RC confirmada mediante citometría de flujo.[73][Grado de comprobación: 2A] La infusión de leucocitos de un donante ofrece un beneficio limitado a los pacientes de LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[74]; [75][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se desconoce si es necesario realizar un segundo trasplante alogénico para tratar las recaídas aisladas en el SNC o testiculares, pero una serie pequeña mostró supervivencia en pacientes seleccionados tratados con quimioterapia sola o quimioterapia seguida por un segundo trasplante.[76][Grado de comprobación: 3iA]

Tratamiento de la recaída extramedular

Con la mejoría del resultado alcanzado en el tratamiento de la LLA infantil, la incidencia de recaída extramedular aislada disminuyó. La incidencia de recaída aislada en el SNC es inferior a 5% y la de recaída testicular es de menos de 1 a 2%.[77,78,79] La edad mayor de seis años en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada.[80] En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede demostrar enfermedad medular submicroscópica mediante técnicas moleculares sensibles.[81] Las estrategias de tratamiento exitosas deben controlar de forma eficaz tanto la enfermedad local como la enfermedad sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC, que presentaron una ERM mayor de 0,01% en una médula ósea de morfología normal, tienen un pronóstico más precario comparado con aquellos pacientes sin ERM o con ERM inferior a 0,01%.[81]

Recaída en el SNC

Las opciones de tratamiento estándar para LLA infantil recidivante en el SNC incluyen las siguientes:

1.Quimioterapia sistémica e intratecal.
2.Radiación craneal o craneoespinal.

Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas en el SNC fue bastante precario anteriormente, una terapia sistémica e intratecal intensiva seguida de radiación craneal o craneoespinal mejoró el panorama, en particular para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[15,82,83,84]

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):

1.En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no recibieron antes radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80% en comparación con tasas de SSC de aproximadamente 45% en niños con recaída en el SNC dentro de un período de 18 meses desde el momento del diagnóstico.[84]
2.En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no recibieron radioterapia anteriormente y tuvieron una remisión inicial de 18 meses o más, se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensivas durante un año, seguidas de 18 Gy de radiación craneal sola.[15] La SSC a 4 años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se les administró radiación craneoespinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52%.

Se publicó una cantidad de series de casos que describen el TCM para tratar la recaída aislada en el SNC.[85,86]

Datos probatorios (TCM):

1.En un estudio en el que se comparó el desenlace de pacientes trasplantados con ALH de hermanos compatibles o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG descritos más arriba, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a los 8 años, ajustadas por edad y duración de la primera remisión fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[87][Grado de comprobación: 3iiiDii] Este estudio retrospectivo basado en registros incluyó trasplantes, tanto para recaídas tempranas (<18 meses desde el diagnóstico) como tardías.
  • Debido al desenlace relativamente bueno para los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con terapia de quimiorradiación sola (>75%), generalmente no se recomienda el trasplante para este grupo.
  • El uso del trasplante para tratar una recaída aislada en el SNC que se presenta menos de 18 meses después del diagnóstico, en especial la recaída en el SNC de células T, necesita más estudio.
  • El uso de quimioterapia intratecal después de un TCMH fue controvertido, aunque los datos más actuales no indican un beneficio.[48,88]

Recaída testicular

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento en el que ocurre la recaída. La SSC a 3 años de los niños varones con recaída testicular evidente durante el tratamiento es de aproximadamente 40%; es de aproximadamente 85% para los niños varones con recaída testicular tardía.[89]

Las opciones de tratamiento estándar para LLA infantil recidivante en los testículos incluyen las siguientes:

1.Quimioterapia.
2.Radioterapia.

El abordaje estándar para el tratamiento de la recaída testicular aislada en América del Norte es administrar quimioterapia más radioterapia.

En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, la orquiectomía del testículo comprometido remplaza la radiación. Una biopsia del otro testículo se realiza en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar un control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). Aunque hay pocos datos clínicos relativos a los resultados sin el uso de la radioterapia u orquiectomía, hay ensayos clínicos en los que se está probando la administración de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que puede lograr índices antileucémicos en los testículos.

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):

1.Investigadores holandeses trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y a intervalos regulares durante el resto del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los cinco niños sobrevivieron a largo plazo.[90]
2.En un estudio en el que se revisó la biopsia testicular al final de la terapia de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de supervivencia para los pacientes en los que se detectó temprano una enfermedad oculta.[91]
3.En una serie pequeña de niños varones que sufrieron una recaída testicular aislada después de un TCM por una recaída sistémica anterior de LLA, 5 de 7 niños tuvieron una SSC extendida sin un segundo TCM.[76][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para LLA infantil recidivante

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

Ensayos del COG para la primera recaída de la LLA

El COG dividió a los pacientes con primera recaída en las tres categorías de riesgo indicadas en el cuadro . Hay ensayos clínicos disponibles para algunas de las categorías de riesgo.

Cuadro 4. Estratificación del riesgo de recaída de la LLA de células B precursorasa del Children's Oncology Group

Recaída aislada en el SNC o testicular Recaída en la médula ósea o combinada
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central.
a Todas las LLC de células T recidivantes se consideran de riesgo alto.
<18 meses desde el diagnóstico Riesgo intermedio Riesgo alto
18–36 meses desde el diagnóstico Riesgo bajo Riesgo alto
>36 desde el diagnóstico Riesgo bajo Riesgo intermedio
1.COG-AALL0433 (Low-Dose or High-Dose Vincristine and Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Relapsed B-Cell ALL [el grupo de vincristina de dosis alta cerró las inscripciones en septiembre de 2010]): los pacientes con riesgo intermedio de recaída son aptos para participar en este estudio. Los pacientes recibirán un régimen de quimioterapia similar al de los estudios del POG, POG-9061 y POG-9412, en los que se observó que es eficaz y se tolera bien en el entorno de la recaída aislada. Se está estudiando en forma aleatorizada la intensificación de la vincristina. Para los pacientes con un hermano compatible, la opción de trasplante de médula ósea o quimioterapia se deja a la discreción del médico encargado del tratamiento o la familia. La asignación al azar de vincristina se cerró para pacientes menores de 10 años en el momento del diagnóstico debido a un aumento de la toxicidad en el grupo tratado con dosis alta de vincristina.
2.COG-AALL07P1 (Bortezomib and Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Lymphoblastic Lymphoma): los pacientes con recaída de LLA de células T y los pacientes de LLA de células B precursoras con recaída temprana en la médula (<36 meses) son aptos para participar en este estudio. Este es un estudio piloto de fase II que se realiza para determinar la factibilidad e inocuidad del agregado de bortezomib a la quimioterapia intensiva de reinducción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que mostró sensibilizar las células leucémicas a la apoptosis inducida por la quimioterapia.

Otros ensayos para la primera recaída de LLA

1.TACL 2008-002 (NCT00981799) (Trial of Nelarabine, Etoposide, and Cyclophosphamide in Relapsed T-cell ALL and T-cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo, conducido por el grupo de ensayos clínicos Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL), está probando la viabilidad de administrar nelarabina en combinación con ciclofosfamida y etopósido como reinducción para pacientes con primera recaída de LLA de células T (así como también aquellos en quienes fracasó el tratamiento de inducción primario). Las dosis de nelarabina y ciclofosfamida se aumentarán en cohortes sucesivas de pacientes para determinar las máximas dosis toleradas de estos fármacos cuando se administran en combinación.
2.DFCI-11-237 (NCT01523977) (Everolimus With Multiagent Reinduction Chemotherapy in Pediatric Patients With ALL): los pacientes con primera recaída son elegibles para participar en un ensayo del Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium que prueba la viabilidad de administrar everolimús, un inhibidor oral de mTOR, en combinación con una reinducción multifarmacológica (vincristina, prednisona, doxorrubicina, PEG-L-asparaginasa intravenosa y quimioterapia intratecal).
3.COG-ADVL1114 (Temsirolimus, Dexamethasone, Mitoxantrone Hydrochloride, Vincristine Sulfate, and Pegaspargase in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Non-Hodgkin Lymphoma [NHL]): este es un ensayo de fase I para determinar la factibilidad e inocuidad del agregado de tres dosis de temsirolimús (intravenoso) al régimen de inducción ALL R3 del Reino Unido para pacientes con recaída de LLA y LNH.

Ensayos para la segunda o posteriores recaídas de la LLA

Hay múltiples ensayos clínicos en los que se investigan nuevas sustancias y nuevas combinaciones de sustancias para niños con LLA en segundas recaídas o recaídas posteriores, o LLA resistente y se deberían considerar En estos ensayos se están probando tratamientos dirigidos específicos para la LLA, incluso terapias basadas en anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales que las células leucémicas necesitan para crecer y sobrevivir.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Modificaciones a este sumario (04 / 19 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA

Se revisó el texto para indicar que el estudio piloto mostró una tasa de SSC a 5 años de 73% en todos los pacientes que recibieron nelarabina y 69% en aquellos pacientes con una respuesta inicial lenta (se citó a Dunsmore et al. como referencia 10).

Se añadió a Ram et al. como referencia 32.

Tratamiento de la LLA infantil recidivante

Se añadió a Leung et al. como referencia 54.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfoblástica aguda infantil son:

  • Robert J. Arceci, MD, PhD (Phoenix Children's Hospital)
  • Karen Jean Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, "El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]".

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia linfoblástica aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LLAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como "estándar" o "bajo evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Escríbanos

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El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las "Mejores Opciones," páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Última revisión: 2013-04-19

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